抗凝血药与抗血小板药治疗的药学监护

张石革（北京大学北京积水潭医院，北京市 100035）

血栓（Thrombus）即血液在血管流动中发生凝聚所形成的血块，类似栓子而阻塞血管，包括心、脑、肺、外周、深静脉等部位，导致心肌梗死、脑栓塞、肺栓塞和深静脉栓塞等疾病。组成血栓的成分有血小板、纤维蛋白、红细胞和白细胞等，通过血小板的聚集和黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网罗在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。

在动脉粥样硬化斑块破裂基础上的血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑栓塞等缺血事件的始动因素。其治疗原则包括：对抗血小板凝集，以降低血栓形成骨架结构；降低血纤维蛋白原浓度，降低血栓形成基质；降低红细胞、白细胞数量和血液黏度，减少填充物支撑骨架；抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；降低颅内压等，保护脑组织，减少组织损伤。

1 抗血小板药概述与治疗监护

1.1 抗血小板药概述

抗血小板药（Antiplatelet drugs）可抑制血小板聚集，抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药。围绕激活血小板聚集的主要因素，抗血小板药按作用机制可分为6个亚类：（1）环氧酶抑制剂（Cyclooxygenase inhibitor）：阿司匹林是一种长效血小板环氧酶及血栓烷A2（TXA2）生物合成抑制剂，与环氧酶产生不可逆的乙酰化反应，阻止血小板合成前列腺素（PG）及TXA2的释放，具有强烈的抗血小板聚集作用；同时由于血小板缺乏核心，血小板环氧酶不能通过蛋白质生物合成得到修复。（2）二磷酸腺苷受体拮抗药（Adenosine diphosphate receptor antagonists，ADPR-A）：二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板细胞内高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP通过血小板膜上的ADP受体对血小板的形状及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚。拮抗ADP可抑制血小板积聚，属于ADPR-A的药品有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。（3）血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂：可抑制纤维蛋白原与血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受体的结合，而发挥抗血小板作用。目前临床应用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班。（4）磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesterase inhibitor）：双嘧达莫、西洛他唑通过激活血小板腺苷环化酶（cAMP），或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用。（5）血小板腺苷环化酶激动药（Adenosine cyclase stimulant）：主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、前列环素、伊洛前列素和西卡前列素。（6）血栓烷合成酶抑制剂（Thromboxane inhibi-tor）：奥扎格雷钠可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制TXA2的产生和促进PG产生，改善两者间的平衡，抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。

1.2 抗血小板药的治疗评价

阿司匹林作为抗血小板药的“基石”，对所有发生急性缺血性心血管事件者，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、一过性脑缺血发作等，若无禁忌证，应尽快给予阿司匹林150～300 mg·d－1口服，1～7 d后改为75～150 mg·d－1，长期维持。对所有冠心病或缺血性脑卒中者均应长期服用阿司匹林75～150 mg·d－1作为二级预防。冠状动脉支架置入术前1日起口服阿司匹林150～300 mg·d－1，1～6月（置入裸支架者1个月，药物支架3～6月）后75～150 mg·d－1。

国外进行的一项随机、对照研究（ESPRIT）中，将发病6月内的短暂性缺血发作或动脉源性小卒中者纳入，其中1 363例接受阿司匹林30～325 mg·d－1联合双嘧达莫200 mg，每日2次；1 376例单药阿司匹林治疗。主要观察终点为心血管死亡、非致死的卒中、非致死的心梗或出血并发症。中期随访时间为3.5年（SD2.0），2个治疗组的阿司匹林中位剂量为75 mg（30～325 mg·d－1）。结果，联合治疗组发生主要终点事件者有173例，发生率为13%；而阿司匹林组发生主要终点事件者有216例，发生率为16%，危险比率（HR）为0.80，95%可信区间（CI）为0.66～0.98，绝对危险降低1%/年[1]。

氯吡格雷用于非ST段抬高急性冠状动脉综合征，与阿司匹林联合应用，可减少心血管事件，首先给予300 mg负荷量，继之75 mg·d－1，最好服用9～12个月。ST段抬高心肌梗死时氯吡格雷75 mg·d－1与阿司匹林联用4周。冠状动脉支架置入术前给予氯吡格雷负荷量300 mg，继之75 mg·d－1，置入裸金属支架者至少服用4周，置入药物洗脱支架者至少服用1年（应与阿司匹林联用）。此外，对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷可作为阿司匹林的替代治疗，用于心血管病一、二级预防。

2项涵盖50 000例患者参与的研究提示：氯吡格雷联合阿司匹林的标准治疗可使急性心肌梗死者显著获益，降低冠状动脉再闭塞率、再发心梗率和死亡率。一项COMMIT/CCS-2试验在中国1 250家医院进行，时间跨度约6年（1999～2005年）。研究入选心脏病患者45 652例，于起病24 h内随机接受氯吡格雷（75 mg·d－1）或安慰剂，平均治疗16 d。主要观察终点为4周内住院死亡、再发心肌梗死等指标。与安慰剂组相比，氯吡格雷组主要终点事件减少9%（2P＝0.002），住院死亡率减少7%（2P＝0.03），未见严重出血、脑出血或需输血的大出血病例。

另一项CLARITY试验入选起病12 h内接受溶栓、阿司匹林和肝素治疗的3 491例患者，随机分成氯吡格雷组（负荷量300 mg，后75 mg·d－1）和安慰剂组，于2～8 d作冠状动脉造影。主要终点为闭塞的冠状动脉（TIMI血流0/1级）或造影之前死亡/再梗死。结果，与安慰剂组比较，氯吡格雷治疗组的主要终点事件减少36%（P＝0.000 000 36），1个月的终点事件（心血管死亡、心肌梗死、需紧急血管重建的复发心肌缺血）减少20%（P＝0.026），且无严重出血或脑出血增多的趋势。上述结果已有国外多项临床研究支持[2～4]。

双嘧达莫可与小剂量阿司匹林联合应用，主要用于脑卒中的二级预防。西洛他唑主要用于外周血管病的治疗，近年来也有研究用于冠状动脉支架置入术后，与阿司匹林、氯吡格雷联用，用于支架内血栓高危患者。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂主要用于急性冠状动脉综合征或高危病变的介入治疗，减少缺血并发症，替罗非班也可用于非ST段抬高急性冠状动脉综合征高危患者不进行介入治疗者[5]。

1.3 抗血小板药的治疗监护

1.3.1 监护抗血小板药导致的出血。抗血小板药可致胃肠溃疡和出血，主要缘于：①阿司匹林抑制环氧酶，抑制PG合成，虽减少致炎因子和血栓的形成，但同时失去和削弱了PG对胃黏膜的保护作用，使其更易受到传统危险因素（酸、酶、胆盐）的侵害，而致消化性溃疡[6]。②阿司匹林抑制TXA2，抑制XX血小板聚集而致出血。③氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受体，也抑制血小板释放增长因子，减少血管增生，抑制血小板聚集，可诱发出血和减缓溃疡的愈合[7]。

研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当与氯吡格雷合用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤。为此，应注意监护：①服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。②掌握适宜剂量，一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75 mg·d－1，心血管事件下降比例不足15%；75～150 mg·d－1下降32%，为最大疗效[8]；150～325 mg·d－1下降不及25%。③噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或抗血小板药合用均可加重出血的危险。④长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史患者，应检测和根除幽门螺杆菌。⑤推荐个体化用药方案。心脑血管事件高发时段为上午6～12时，6～11时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用，药效高，体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4 h才达血药峰值，如上午服用则不能起到最佳的保护作用，且18～24时是人体新血小板生成的主要时段，故晚餐后30～60 min是服用最佳时间。

1.3.2 评价氯吡格雷或噻氯吡定与阿司匹林合用的优劣。氯吡格雷或噻氯吡定与阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应发生率比单用阿司匹林、噻氯吡定或氯吡格雷更高。美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）在2006年年会宣布阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究（CHARISMA）结果。该研究纳入15 603例≥45岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林＋氯吡格雷（阿司匹林75～162 mg·d－1，氯吡格雷 75 mg·d－1，n＝7 802）组及单用阿司匹林（75～162 mg·d－1，n＝7 801）组，随访期28个月。主要观察终点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡、因不稳定型心绞痛、血管成形术而住院率；次要观察终点为严重出血、颅内出血等。结果2组的疗效无显著性差异，主要终点的累计发生率分别为7.2%和7.2%（相对危险度（RR）＝0.9，P＝0.22）；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组（RR＝1.25和1.62）。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，在阿司匹林基础上联合应用氯吡格雷是否带来净效益？尚需进一步研究。但致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司匹林组[9]。

因此，药师应从下列问题进行监护：①对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。②如必须联合治疗时，应监测国际标准化比值（INR），控制在2.0～2.5[7]。

1.3.3 监护氯吡格雷+质子泵抑制剂诱发的心脏突发事件。为最大限度地减少以阿司匹林、氯吡格雷为代表的抗血小板药所诱发胃灼热、胃溃疡和出血，2007年ACC/AHA发表指南推荐，既往有消化道出血病史者，在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林合用时，应加用质子泵抑制剂（PPI）以降低再出血的风险[1]。遵此指南，大多急性冠状动脉综合征患者或行PCI患者，尤其是在实施双联方法（阿司匹林与氯吡格雷）者，均应常规并用奥美拉唑等PPI。

然而，美国食品与药品管理局（FDA）据近期多中心临床报告，提示氯吡格雷和PPI均经CYP2C19代谢，已知85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活性产物，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，对肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性产物[10]，并抵销氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率[11]。最新临床观察显示（15 353例）：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率50%。FDA于2009年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷[12]。为此，药师应注意监护：①氯吡格雷为一前药，须经CYP2C19代谢为有活性产物，已知85%氯吡格雷是经脂酶水解代谢为无活性产物排出体外，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，说明在较低浓度即可发挥拮抗血小板作用，意味着血浆药物浓度的微小变化（增高或降低）就能影响其疗效的强弱。②奥美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19强抑制剂，与氯吡格雷同服，可抑制其生物转换为活性代谢物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同时与主要经CYP2C19代谢的药物阿米替林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、环磷酰胺、华法林、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英钠、奋乃静、他莫昔芬等须谨慎合用。③对患者综合评估收益与风险个体化处理。

1.3.4 监护抗血小板药的禁忌证。①阿司匹林并非人人皆宜；应慎用于高危人群，包括有用药史、女性、大于65岁的老年人、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合用药（抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素）者[13]。②抗血小板药的药效与血浆浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期（7 d）有关，因此，对择期手术且无需抗血小板治疗者，应于术前1周停用抗血小板药，否则易致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成。③噻氯匹定对过敏者禁用，对血液病和出血时间延长的出血性疾患、白细胞减少、对血小板和粒细胞缺乏症者慎用，对妊娠及哺乳期妇女慎用。氯吡格雷对肾功能不全或有尿结石者忌用，对有血液病史禁用，对活动性消化性溃疡患者禁用。

2 抗凝血药概述与治疗监护

2.1 抗凝血药概述

抗凝血药（Anticoagulants drugs）可降低血液凝固性以防止血栓的形成，主要用于血栓性疾病的防治。临床上常用的抗凝血药有3类，即维生素K拮抗剂、肝素及低分子肝素、直接凝血酶抑制剂。（1）维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists）：结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K，妨碍维生素K的循环再利用而产生抗凝作用。华法林钠是双香豆素的衍生物之一，作用强且稳定，且价格便宜。其作用与肝素比，应用方便、价格便宜且作用持久。（2）肝素（Heparine，UFH）和低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）：以起效迅速，在体内、外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成为抗血栓首选药。在低分子肝素中：①依诺肝素有以下特点：小剂量皮下注射有较好生物利用度，血浆半衰期长（110～200 min），作用持久，引起血小板减少症和出血的倾向小；②那屈肝素钙具有快速、持续的抗血栓作用，且可溶解血栓，并改善血流动力学状况；③达肝素钠作用快，持久长效，其作用通过不同的途径抑制血液凝固过程，与肝素相比，对延长凝血激酶（APTT）作用弱，血浆半衰期长2倍，对血小板功能、脂质代谢影响小；④替他肝素抗血栓的作用强，在常规剂量下，不引起明显的凝血变化或延长出血时间，较肝素的生物利用度高，作用时间长。（3）直接凝血酶拮抗剂（Direct thrombin antagonists）：主要针对凝血因子Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，用于临床的直接抗凝血酶制剂有水蛭素、重组水蛭素；另外，阿加曲班主要针对凝血因子Ⅱa和Xa因子抑制剂；合成戊糖和口服直接凝血酶抑制剂有希美加群，其克服了传统口服抗凝血药易与药物发生相互作用的弱点，且不受食物、胃肠pH的影响，能竞争性抑制人凝血酶的活性，并抑制凝血酶活化过程，不仅能抑制游离的凝血酶，对结合的凝血酶也有一定抑制作用，可直接抑制血块中或游离的凝血酶，预防纤维蛋白原向纤维蛋白转化，抑制血液凝集。

2.2 抗凝血药的治疗监护

2.2.1 监护华法林起效滞后的时间段须联合应用肝素。华法林服后的抗凝作用出现较慢，主要缘于2个方面：①华法林的作用为抑制羧基化酶，但对已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无影响，必须等上述因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应。②由于华法林在体内开始起效须依赖于体内已合成的凝血酶原因子Ⅱ明显下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期为72 h，所以，口服华法林真正起到抗凝作用至少需要3 d，抗凝的最大效应时间为72～96 h，抗血栓形成的最大效应时间为6 d。

因此，对急需抗凝者应优先联合选用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗。同时其疗效于给药5～7 d后才可稳定。华法林和肝素同时延续肝素最少5～7 d直至INR控制在目标范围内2 d以上，才可停用肝素，继以华法林维持治疗。

2.2.2 监护华法林所致的出血和INR。应用华法林过量易致出血[14]，尤其当INR＞4时出血危险性增加，INR＞5时危险性急剧增加。如出现抗凝过度、INR超范围、高危出血倾向，将华法林减量或停服，监测INR降至目标范围再从小剂量开始应用。如患者有高危出血倾向，需将INR在24 h内降至正常，可口服维生素K11～2.5 mg。紧急纠正应缓慢静注维生素K15～10 mg（＞30 min，静注后恢复凝血功能需4 h）。当有严重出血或INR＞20时，可应用维生素K110 mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静注。当重新使用华法林时应同时给予肝素，直至患者恢复对华法林敏感性。

华法林在治疗初期应每日监测INR，稳定至少2 d后可每周2～3次至第4周。研究表明，华法林在治疗开始的6～12周内出血的发生率最高，最好每周查1次。

2.2.3 规避可缩短华法林作用时间的联合用药。许多药可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林的疗效和缩短作用时间，在治疗期间应予规避。包括有：①抗菌药物（双氯西林、萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺）；②抗癫痫药（扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、异戊巴比妥）；③抗肿瘤药（环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨鲁米特、巯嘌呤）；④催眠药（水合氯醛、地西泮）；⑤糖皮质激素；⑥利尿剂（氯噻酮、螺内酯）；⑦非甾体抗炎药（阿司匹林、吲哚美辛、保泰松）；⑧抗甲状腺药（丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑）；⑨抑酸药（西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝）；⑩其它（别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等）。

2.2.4 规避摄食富含维生素K的蔬菜。华法林作为维生素K拮抗药，在治疗期间进食富含维生素K的食物应尽量稳定。维生素K主要来源于绿色蔬菜叶，如葡萄柚、芒果、鳄梨、大蒜、生姜、洋葱、海藻、海带、豆奶、豆腐、寿司、菠菜、芹菜、花菜、甘蓝、卷心菜、菜花、芦笋、莴苣、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黄瓜皮、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、柑榄油、荷兰芹、黄豆、开心果、紫熏衣草、黄豆等，长期服用可引发华法林的并发症。

2.2.5 规避华法林的禁忌证：①严重肝肾功能不全、未控制的高血压、凝血功能障碍、最近颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用。②于近日择期手术和术后3 d及行脑、脊柱和眼科手术者禁用。③对维生素K严重缺乏者，可及时停药。④华法林易通过胎盘屏障，可致畸胎，导致流产和死胎率高达16%，妊娠早期服用可致“胎儿华法林综合征”，妊晚期服用可引起母体和胎儿出血、死胎。故对先兆流产、妊娠期妇女禁用。

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