阿尔茨海默病和血管性痴呆患者血浆同型半胱氨酸和胆碱酯酶水平及其临床意义探讨*

蒋安杰，方 芳，晏 勇，魏祥松，吴 瑾，李梁蜜，唐多荣，李 承，颜 因

(重庆市第九人民医院:1.神经内科，3.检验科 400700;2.重庆医科大学附属第一医院神经内科 400016)

痴呆是老年人中较常见的一种疾病，阿尔茨海默病(alzheimer′s disease，AD)和血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是其中最常见的类型。有资料报道，AD占痴呆患者总数的50%～60%，VaD占15%～20%[1]。尽管痴呆发病率如此之高，但是仅2%的患者能够得到正确及时的诊断和治疗，使其认知功能损害在一定程度上得到抑制和改善。鉴于同型半胱氨酸(homocysteine acid，Hcy)是心脑血管疾病的危险因素，叶酸(folic acid，FOL)和维生素 B12与脑功能障碍，尤其与老年人认知功能有关，而胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)活性降低是AD患者的特征表现。本文通过测定血浆中Hcy、叶酸、维生素B12和ChE水平，评价了这些指标在诊断AD和VaD中的作用，对临床工作有重要的指导意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 对2007年1月至2009年6月本院门诊和住院部收治的患者采用简易智能状态量表(mini-mental state examination，MMSE)进行痴呆筛选，MMSE在相应教育程度分值以下为痴呆(文盲≤17分，小学文化≤20分，初中以上文化≤24分)。然后根据以下相关标准将受检者分为3组(AD组、VaD组和对照组)。AD组 30例，其中男13例，女17例，平均年龄(75.15±5.07)岁，均符合美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS--ADRDA)临床诊断标准。VaD组32例，其中男 14例，女18例，平均年龄(76.04±8.29)岁，均符合NINDS/AIREN血管性痴呆诊断标准。对照组31例，其中男15例，女16例，平均年龄为(74.38±3.73)岁，年龄与AD组和VaD组相匹配，并排除脑血管疾病、认知功能障碍等。

1.2 实验方法 抽取清晨空腹静脉血三管，每管3 mL，置于肝素抗凝管中摇匀，于4℃冰箱冷藏，1 h内离心提取血浆。采用AXSYM化学发光仪测定FOL和VitB12水平，主要运用光辐射原理，根据FOL和VitB12在化学发光反应中某一时刻的发光总量来确定其在反应中相应的组分含量，试剂盒由美国雅培公司提供。采用OLYMPUS全自动生化仪测定ChE和Hcy水平，主要运用分光光度法原理测量其在反应中的含量，试剂盒分别由东瓯津码和四川迈克公司提供。

2 结 果

2.1 MMSE得分 各组研究对象的MMSE得分如表1所示。由表1可以看出，对照组M MSE得分正常，无认知功能损害;AD组和VaD组患者MM SE评分显示两者认知功能均有明显损害(P＜0.01)，但两者之间差异无统计学意义(P＞0.05)，符合纳入试验标准。

表1 研究对象的MMSE得分情况

2.2 血浆 Hcy、FOL、VitB12、ChE 测定 各组血浆的 Hcy、FOL、VitB12、ChE测定结果如表2所示。由表2可以看出，AD组和VaD组血浆中 Hcy水平较对照组均明显升高(P＜0.01)，但AD组和VaD组之间无明显差异;AD和VaD患者血浆中 FOL和 VitB12较对照组均明显下降(P＜0.01)，并且VaD患者VitB12水平较 AD患者下降更为明显(P＜0.05)，但两者之间FOL下降水平无明显差异;AD患者血浆中ChE较对照组明显下降(P＜0.01)，与 VaD比较亦显著下降(P＜0.05)，而VaD患者与对照组比较却无明显差异(P＞0.05)。

表2 血浆 Hcy、FOL、VitB12、ChE测定结果

2.3 血浆Hcy水平与患者认知功能的关系 患者MMSE得分越低，表明患者认知功能损害程度越重。通过患者血浆Hcy水平与MMSE得分的相关性分析发现，Hcy水平同AD患者MMSE得分呈负相关(r=-0.732，P＜0.01)，差异有统计学意义。Hcy水平同VaD患者MMSE得分也呈负相关(r=-0.744，P＜0.01)，差异有统计学意义。

3 讨 论

Hcy是一种含硫氨基酸，它是人体内必需氨基酸——甲硫氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。研究表明，Hcy具有直接引起血管内皮损害，促进氧化低密度脂蛋白形成、血小板聚集等作用而促进动脉粥样硬化的发生，是引起心脑血管疾病的独立危险因素[2-3]。Quadri等[4]发现 AD和 VaD与Hcy浓度升高、FOL浓度降低有明显相关性，高Hcy血症患者发生AD或其他痴呆的危险性是正常者的3倍以上，并且认为血浆中Hcy的浓度同MMSE得分呈负相关，是早期认知功能减退的危险因素。蔡志友等[5]认为高浓度Hcy参与了VaD的发生，其水平升高不仅是脑梗死发病的危险因素，也是VaD的直接因素。本研究所得结果与上述文献资料报道结果一致，AD和VaD患者血浆中Hcy水平明显升高;且Hcy水平的升高程度与患者的MMSE得分呈负相关，即痴呆患者认知功能损害程度越重，其血浆中Hcy水平越高。表明测定血浆中Hcy水平有助于临床诊断AD和VaD。AD和VaD患者之间Hcy水平无显著性差异，说明高Hcy血症是痴呆发病的一个重要危险因素，但并不是区分痴呆类型的特异性指标。

Hcy的代谢需要通过FOL和VitB12作为辅助因子和协同底物，完成甲基化后生成蛋氨酸，从而完成蛋氨酸循环。Seshadri等[6-7]研究发现血浆中Hcy水平在痴呆发病以前就已升高，升高到2倍以上就可认为是发展为AD的危险因素，Hcy的升高与亚甲基四氢叶酸还原酶(MT HFR)基因的T/T基因型有关，同时还检测到AD患者血清中FOL水平下降。Malouf等[8]也认为体内FOL、VitB12不足可以引起血浆 Hcy水平增高，从而促进认知障碍的发生。Clarke等[9]研究发现AD患者血浆Hcy浓度显著增高，而血浆FOL浓度明显低于对照组，且组织学确诊AD患者血清VitB12浓度显著降低。文献资料[10-12]表明，AD患者的FOL和VitB12水平较正常人群显著降低，提示 FOL和 VitB12的缺乏与 AD相关。同时FOL和VitB12缺乏导致Hcy升高，引起血管内皮细胞氧化性损害，加速血管壁的损伤，从而增加缺血性脑卒中的危险性。Hcy升高与脑梗死的发生、发展密切相关，高Hcy水平可以提示老年人再发脑梗死。本研究亦发现AD和VaD患者血浆中FOL和VitB12较正常对照明显下降，表明低水平FOL和VitB12参与了认知功能损害的发生发展过程。由于FOL和VitB12缺乏可导致Hcy代谢途径发生障碍，使得Hcy浓度升高，故可以通过补充FOL和VitB12降低血浆中Hcy浓度，改善痴呆患者的临床症状。

AD患者早期出现胆碱能神经元减少，致使乙酰胆碱水平在大脑认知相关区域下降，造成记忆、学习等认知功能障碍[13]。Bernhardi等[14]认为 ChE可作为临床痴呆发生前，早期认知功能损害患者的鉴别诊断标志物。但目前对于VaD患者是否也具有与AD患者相似的胆碱能损伤和胆碱酯酶活性下降还存在争论。Roman[15]认为VaD亦存在胆碱能异常，对VaD和AD患者运用胆碱酯酶抑制剂治疗后，可以提高其认知、行为和日常生活能力。VaD患者胆碱能缺乏原因可能是前脑基底部胆碱能区域对高动脉压非常敏感的穿通动脉缺血引起，或者是胆碱能神经元投射区域的基底神经节或白质缺血损伤所致。肖雁等[16]研究发现VaD患者血浆乙酰胆碱酯酶活性明显下降，而丁酰胆碱酯酶活性与对照组比较无显著差异。但也有相反报道，徐书雯等[17]发现AD和VaD患者血浆胆碱酯酶浓度与正常对照比较无显著差异，他们认为血浆胆碱酯酶水平不能准确反映脑脊液的胆碱酯酶水平。本研究所得结果表明，AD患者血浆中ChE明显下降，与对照组比较差异有显著性;而VaD血浆中ChE浓度也有所下降，但与对照组比较无显著差异。虽然ChE水平不能完全代表乙酰ChE水平，但无疑血浆中ChE水平下降或许能为临床诊断AD提供一定的支持依据。鉴于本研究样本量偏小，血浆ChE水平同VaD的关系以及测定血浆ChE水平对诊断VaD的作用尚需进一步研究。

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