高血压急症治疗—尼卡地平的兴起

田国祥,孟庆义

高血压急症(hypertensive emergencies,HE)是急诊科的常见急症,需静脉用抗高血压药物紧急降压治疗[1]。根据抗高血压药物的作用机制,降压药物大概可分为六类:β受体阻滞剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、交感神经抑制药、影响血容量的药物和直接作用于血管平滑肌的药物。常用的高血压急症药物主要有:艾司洛尔、拉贝洛尔、尼卡地平、地尔硫卓、酚妥拉明、硝酸甘油、硝普钠和乌拉地尔等。

高血压急症治疗药物众多,对于如何选择最佳扩张血管药物,人们多习惯于从血压下降幅度进行考量。但如果换一下角度,从急诊用药标准、从对重要器官血流灌注的影响、从对肺循环的改变、从对心血管血流动力学作用等方面,对各类抗高血压药物进行考量,会感觉“别有洞天”,并发现过去对这些药物的一些看法存在着严重的问题。

“横看成岭侧成峰,远近高低各不同”,这两句古诗道出了看问题的视角对人们认识事物的影响。在高血压急症治疗中,人们逐渐认识到,尼卡地平是紧急静脉降压治疗的首选药物,就是转换视角,进行多角度考量的结果。

1 从急诊用药标准考量

1.1 起效时间 高血压急症用药考虑的第一个因素是起效快。在上述降压药中,硝普钠起效最快,静脉注射后“立即”起效;艾司洛尔和酚妥拉明起效时间为 1～2min;硝酸甘油在 5 min内起效;拉贝洛尔和尼卡地平在 5～10 min起效;乌拉地尔稍慢,15 min起效。从起效时间角度来衡量,除硝普钠起效最快、乌拉地尔起效稍慢外,上述所有药物都应符合高血压急症紧急降压的要求。

1.2 持续时间 高血压急症急诊用药考虑的第二个因素是药物持续时间。其中持续时间较短的有:硝普钠1～2 min、酚妥拉明 3～10min、硝酸甘油 5～10 min;居中的有:艾司洛尔 10～20 min、尼卡地平 1～4 h;较长的有:乌拉地尔 2～8 h、拉贝洛尔 4～8 h。

药物持续时间主要与其半衰期有关。如药物持续时间很短,降压作用的平稳性就会很差,血压容易大起大落,需密切观察并随时调整药物的剂量和用药速度,临床上使用这类药物,需密切监护,不太适于急诊科使用。如药物持续时间较长,虽然降压作用的平稳性很好,一旦用药剂量过大,血压就会持续在较低水平,药物减量后需较长时间的等待,才能逐渐恢复,临床使用也不方便。故药物持续时间居中的降压药物,艾司洛尔和尼卡地平,有一定优势。

1.3 常见且严重的不良反应 药物的常见且严重的不良反应,主要决定于药物本身的特性,如 β受体阻滞剂艾司洛尔和拉贝洛尔,通过阻断心脏 β受体,具有抑制心肌收缩力和减慢心率的作用:如 β1受体阻断的选择性不强,还会有 β2受体阻断作用,使支气管平滑肌收缩。钙通道阻滞剂地尔硫卓,也具有抑制心肌收缩力和减慢心率的作用。这些可能的严重不良反应,使得这些药物只适用于高血压急症治疗中的一些特殊情况。另外,高血压急症治疗中,过度降压和药物不良反应同样具有危害性[2]。

由于硝普钠、酚妥拉明,硝酸甘油以及口服硝苯地平的不良作用,欧美国家的学者多推荐用拉贝洛尔、艾司洛尔、尼卡地平和非诺多泮。但如考虑到国人对 β受体阻滞剂的特殊敏感性和非诺多泮只用于合并肾功能损害的高血压急症患者,综合评价,在多数情况下,尼卡地平是优先选择的治疗高血压急症的药物。

2 从对重要器官血流灌注影响的考量

2.1 高血压急症概念的内涵 高血压急症的概念是指原发性和继发性高血压患者,在某些诱因作用下,血压突然和显著升高,同时伴有心、脑、肾等重要靶器官功能急性损害的一种严重危及生命的临床综合征。JNCⅦ对高血压急症的定义是:以伴有即将发生或进展的靶器官功能障碍为特征的血压急剧升高,为防止或限制靶器官的受损,需要迅速降低血压(可以不达到正常范围)。包括高血压脑病、蛛网膜下腔出血、不稳定心绞痛、急性心肌梗死、急性左心衰竭伴肺水肿、夹层动脉瘤和子痫。

不论高血压急症的概念如何表述,这里面至少有三层含义,一是“血压突然和显著升高”;二是“同时伴有心、脑、肾等重要靶器官功能急性损害”;三是“它是一种严重危及生命的临床综合征”,不是一个病,而是一个由多种疾病所构成的病理生理过程,即“综合征”。故高血压急症的概念中,强调了心、脑、肾等重要靶器官的功能问题。也就是说,在高血压急症治疗中,“降低血压”只是一种治疗手段,“保护或恢复重要靶器官的功能”,才是“目的”,才是我们需要的结果。

2.2 血压水平与靶器官损伤的不一致 所谓的血压指的是大动脉的血压,它提供给我们的信息只是与大动脉相关的,而对于小动脉、微循环等很多方面的信息并不能深刻表述。故“血压”是一个“表面的”,不是“内在的”概念;是一个 “现象的”,不是 “本质的”概念。血压是个很表浅的概念,其下面埋藏着很多的东西,就和冰山一样,血压永远是冰山上的一角,水下边才应是关注的焦点。

从这个角度讲,在高血压急症治疗目标里,降低血压很重要吗?也就是说降低大动脉压力重要吗?重要的应该是血压背后隐藏的问题,如靶器官损伤,微循环灌注等问题,这才是关键的,即冰山水面以下的部分。也就是说,关键是防止和限制靶器官的受损,血压水平高一点或低一点似乎并不是那么重要。众所周知,降压治疗过程中,靶器官损伤程度的减轻和改善与血压的降低并不总一致。现代高血压急症治疗,是“重要器官功能指向”的治疗。在临床上,不要紧盯着“血压”数值高与低,最重要的是“高血压患者”,而不是仅仅把血压数值降下来。

2.3 尼卡地平的优势 理想的降压药物,应是在降低血压的同时,能增加组织器官的血液灌注。尼卡地平与其它多数降压药物不同,在降低血压的同时,能增加重要器官的血流量。

2.3.1 降压同时伴有重要器官剂量依赖性的动脉血流量增加 有研究表明,给予麻醉狗尼卡地平,可引起剂量依赖性的动脉血流量增加,程度为椎动脉 ＞冠状动脉 ＞股动脉 ＞肾动脉。这是由于尼卡地平对基底动脉及冠状动脉的选择性最高,这一特点不同于其它钙通道阻断剂(如氨氯地平、非洛地平等主要作用于周围血管),也有别于其他大多数降压药物。

2.3.2 通过增加脑灌注改善老年患者的记忆能力 有学者比较了可乐定与尼卡地平对中枢系统的影响,发现可乐定具有中枢神经系统镇静作用,而尼卡地平不影响中枢系统,且可短期改善老年患者的记忆能力,并认为与增加脑血流灌注有关[3]。另外,动物实验研究还表明,乌拉地尔对大鼠具有中度的镇静作用,这一作用亦不受 α2受体阻滞剂的影响。故开车或操纵机器者用乌拉地尔后应谨慎,因可能影响其驾驶或操纵能力。

2.3.3 有助于脑血管 Bayliss曲线的左移 脑血管具有自动调节功能,即 Bayliss效应,使脑血液供应在平均动脉压(MAP)70～170 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)范围内发生改变时仍得以维持恒定。对于脑卒中患者是否降压,一个非常重要的因素是不能使脑血流下降,以防止梗死体积扩大。卒中发病后的 Bayliss曲线右移了多少?整个脑血流,局部脑血流有什么变化?脑血管狭窄部位对血压的需求是多少?要想知道一个患者的血压应该降多少,必须知道其 Bayliss曲线,特别是损害最严重部位的 Bayliss曲线。如果能够知道 Bayliss曲线,血压在它的平均动脉压的上下限之间波动对患者是没有害处的。在 Bayliss曲线允许范围内,血压应该是越低越好。高血压患者的脑血管自动调节功能较差。当 MAP突然升高,超过平均的40%(约 50mm Hg左右),Bayliss效应进一步受到影响,脑血管并不收缩,脑血流量不仅不减少反而显著增加。这种在高血压作用下的过度灌注,导致毛细血管破坏,可引起严重脑水肿和出血。而尼卡地平通过增加脑部的供血,可能有助于高血压急症患者 Bayliss曲线的左移。

如患者合并脑动脉粥样硬化,脑血管阻力比正常显著增大,脑血流量和脑氧消耗率均较平时为低。倘若较大动脉管腔变窄,狭窄远端的灌流压就可显著降低。对血管阻力已经明显增高的脑组织,这种灌注压的显著降低,可产生急性缺血性症状。尼卡地平,通过增加脑部的供血,可能有助于改善这类高血压急症患者的脑缺血症状。

尼卡地平在降压的同时,可以改善脑的血流量,从保护靶器官角度考虑,尼卡地平应该是高血压急症治疗最佳的选择。

3 从对肺循环影响的考量

高血压急症患者,在全身小动脉收缩的同时,往往伴随有肺动脉的收缩;后者可能为一保护机制,通过减少向肺的血流,以减少体循环高压状态对肺循环的影响。在应用血管扩张剂后,外周血管扩张,体循环的血管阻力下降;如果此时肺动脉还处在收缩状态,向肺的血流仍处在原来的较低水平,左心就可能出现“空转”状态,心输出量就可能出现下降。因此,用血管扩张剂治疗高血压时,全身外周血管阻力与肺血管阻力的“非等比下降”,可使心输出量不变或减少,可能加重病情。

用血管扩张剂治疗高血压时,如全身外周血管阻力与肺血管阻力呈“等比下降”,可使心输出量不变或增加,这可能是一种理想状态。即同时扩张外周血管和肺动脉的血管活性药物,是比较好的降压药物。

在目前所有六类降压药中,只有钙通道阻断剂对肺血管阻力的影响较明显,兼有“等比下降”的潜力。故在最新的肺动脉高压的治疗指南中,血管扩张药物中也只留下钙通道阻断剂这一类药物。由此可见,静脉注射用钙通道阻断剂,如尼卡地平,在高血压急症的治疗中,可能有其它药物不可比拟的优势。

4 从对心血管血流动力学作用的考量

4.1 对心输出量的影响 在高血压急症的降压过程中,伴随着平均动脉压的逐渐下降,首先应关注心输出量和每搏输出量的改变,我们希望心输出量及每搏输出量不下降,或至少没有明显变化,否则会影响组织灌注。

Yonsei大学的研究者比较了尼卡地平和硝普钠对冠状动脉搭桥术后血压控制之间的区别,发现尼卡地平用完以后,在 10 min内就会出现心排出量的上升,但硝普钠在用后1 h才出现心排血量的改变,研究者认为在心脏血流动力学的表现上,尼卡地平优于硝普钠。

其它一些资料也表明,尼卡地平在降压的同时,维持良好的心血管效应,心脏射血分数及心排血量增多,而左室舒张末压改变不多;还能降低心肌耗氧量及总外周阻力;增加冠状动脉侧支循环,使冠状动脉血流增加。

4.2 对脉压差的影响 在高血压急症的降压过程中,还需要注意“脉压差”的改变。在平均动脉压给定的情况下,动脉僵硬度增加以后,就会出现收缩压上升,同时伴随着舒张压的下降,二者常是 2∶1的关系,即收缩压升高可能是舒张压降低的两倍。

这提示在高血压急症治疗中,不但要关注收缩压和平均动脉压,更应该关注舒张压,后者是心脏冠状动脉灌注的重要决定因素。主动脉的弹性是影响舒张压的重要因素之一,因此,为了保证心脏的灌注,增加主动脉的弹性是一个有益的因素,故希望降压药物,不但能降低血压,增加心排出量,而且还能对改善主动脉的弹性有一定的作用,这些药物才是抗高血压的最佳药物。

Honda等[4]比较了尼卡地平与其它一些降压药物对高血压患者主动脉弹性的影响,结果表明尼卡地平能改善主动脉的弹性,其机制是通过松弛主动脉壁平滑肌所实现的。这可能是尼卡地平增加冠状动脉侧枝循环,使冠状血流增加的机制之一。

5 小结

提高对高血压急症病理生理和治疗方面的认识是高血压急症治疗前景方面重要的一项。现在能够有效治疗高血压急症的药物实在很多,然而尽管如此,多数学者还是认为高血压急症治疗方法仍有相当大的提高空间。所以根据高血压急症各重要器官损伤的病理生理机制,进行超出“单纯降血压”方面的治疗,将是临床医生所追求的由“治病”到“治人”的跨越。 “Remember to treat patients,not BP numbers”(记住是治病人,不是血压数字),这句话值得我们深思。

总之,转换视角对高血压急症降压药物进行比较与分析,有助于更深层次地认识其药物作用机制。从多角度综合衡量,尼卡地平具有较大优势,应是高血压急症紧急静脉降压治疗的最佳药物。今后,还应对尼卡地平从循证医学角度进行衡量,以取得更多令人信服的结果[5]。

[1]Rhoney D,Peacock WF.Intravenous therapy for hypertensive emergencies,part 1.Am JHealth Syst Pharm,2009,66:1343-1352.

[2]Flanigan JS,Vitberg D.Hypertensive emergency and severe hypertension:what to treat,who to treat,and how to treat.Med Clin North Am,2006,90:439-451.

[3]Denolle T,Sassano P,et al.Allain H,Effects of nicardipine and clonidine on cognitive functions and electroencephalography in hypertensive patients.Fundam Clin Pharmacol,2002,16:527-535.

[4]Honda T,Hamada M,Shigematsu Y,et al.Effect of antihypertensive therapy on aortic distensibility in patients with essential hypertension:comparison with trichlormethiazide,nicardipine and alacepril.Cardiovasc Drugs Ther,1999,13:339-346.

[5]陈灏珠,金雪娟.循证医学与心血管病临床实践.中国循证心血管医学杂志,2008,1:1-5.