头孢克洛干混悬剂的工艺优化及稳定性研究

常丽梅,吴海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省药品审核认证管理中心,海南 海口 570216)

·药物与临床·

头孢克洛干混悬剂的工艺优化及稳定性研究

常丽梅,吴海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省药品审核认证管理中心,海南 海口 570216)

目的 解决头孢克洛干混悬剂药品性状变化、含量降低等质量问题。方法 以制剂外观、含量为稳定性考察主要指标,对头孢克洛干混悬剂制粒工艺进行优化。结果 采用头孢克洛原料药外加总混工艺,经稳定性考察,成品含量、外观没有明显变化。结论 优化后的工艺可操作性强,产品质量稳定。

头孢克洛干混悬剂;工艺;稳定性

头孢克洛 (Cefaclor,CCL)属第二代口服头孢菌素,为广谱半合成头孢菌素类抗生素,临床用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等,中国药典 2005年版已收载此药[1]。头孢克洛干混悬剂口服后,吸收快、生物利用度高,且服用方便。

1 仪器设备与试剂试药

1.1 仪器设备 岛津LC-10ATVP高效液相色谱仪系统 (LC-10AT VP泵,SPD-10ATVP检测器,Class-色谱数据处理仪),梅特勒电子天平,GF-300A高效万能粉碎机,GSL-200高效湿法混合制粒机,GFG型高效沸腾干燥机,HDJ-800多向运行混合机,GK-70干压造粒机,DXDK80C自动颗粒包装机。

1.2 试剂试药 头孢克洛对照品(中国药品生物制品检定所提供,批号:130481-200503);头孢克洛(苏州中联化学制药有限公司,批号:20070225、20070903、20080412);蔗糖 (南宁糖业股份有限公司,级别:食用级);甲基纤维素 (山东赫达股份有限公司,级别:药用级);枸橼酸 (台山市新宁制药有限公司,级别:药用级);枸橼酸钠 (台山市新宁制药有限公司,级别:药用级);柠檬黄 (上海染料研究所有限公司,级别:食用级);乙醇 (海南圣泰贸易有限公司,级别:食用级);桔子香精 (上海华宝孔雀香精香料有限公司,级别:食用级)。

2 方法与结果

2.1 优化前工艺 物料预处理:头孢克洛 (80目筛备用),甲基纤维素 (80目筛备用),蔗糖粉碎60目筛备用。按处方量称取蔗糖、甲基纤维素、头孢克洛,于高效湿法混合制粒机中混合后,加入配制好的润湿剂制粒(润湿剂为处方量的枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄 30%的乙醇液),湿颗粒经沸腾干燥后 60目筛整粒,加入桔子香精总混后,药用复合膜分装。将三批头孢克洛干混悬剂样品 (批号:070401、070402、070403)按市售药品包装,在 40℃、相对湿度(RH)75%的恒温恒湿箱中放置6个月,分别于 0、1、2、3、6个月取样,测定各项质量指标,结果见表 1。以表 1的标示含量数据作线性回归 (x为时间,y为标示含量),分别得到:070401批号y1=99.87-0.43x1,r1=-0.914;070402批号y2=100.29-0.42x2,r2=-0.954;070403批号y3=100.24-0.46x3,r3= -0.995;取置信系数α=0.05,查得r=0.8783,|r1|、|r2|、|r3|均大于 0.8783,相关性显著(a=0.05)。表 1及统计结果显示,原处方工艺生产的成品含量降低是趋势,且外观明显变化(淡黄色→深黄色)[2],为了能在产品有效期内保证产品质量合格,对本工艺进行优化。

表1头孢克洛干混悬剂加速试验结果

2.2工艺优化[3]因头孢克洛受温度、湿度及溶液酸碱性等影响,本实验依据原来的生产工艺进行制粒工艺优化,即保持原处方不变,通过改变头孢克洛原料药的加入方法进行实验。处方:头孢克洛、甲基纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄、桔子香精、蔗糖。工艺 1(原工艺):全量头孢克洛与蔗糖、甲基纤维素湿法制粒,干燥、整粒后加入桔子香精总混。工艺 2:将 1/2处方量头孢克洛内加法进行湿法制粒,剩余头孢克洛、桔子香精与整粒后干颗粒一起总混。工艺 3:头孢克洛不参与湿法制粒,而是先干压整粒后总混时和桔子香精一起加入混合。制粒工艺优选试验:以上 3种工艺分别进行试验,以颗粒外观、水分、pH值、含量、沉降体积比、有关物质为主要指标进行考察,效果对比见表 2。由表 2中标示含量进行分析,工艺 1:y4=99.90-0.47x4,r4= -0.995;工艺 2:y5=100.10-0.40x5,r5= -0.9998;工艺3:y6=99.51-0.08x6,r6= -0.323。|r4|、|r5|均大于 0.8783,相关性显著(α=0.05);|r3|<0.8783,相关性不显著(α=0.05)。通过以上 3个工艺结果,在处方保持不变的情况下,工艺 1和工艺 2的成品含量有下降的趋势,且外观性状有明显变化。工艺3生产的成品含量及外观加速 6个月和 0个月相比没有明显变化,根据检验结果选择工艺 3作为优化的工艺。加速试验条件:将按照 3种工艺生产的样品模拟上市药品包装,在 40℃、RH 75%的恒温恒湿箱中放置 6个月,分别于 0、1、2、3、6个月取样,测定各项质量指标。

表2头孢克洛干混悬剂优化工艺加速试验结果

2.3 稳定性考察

2.3.1 工艺过程 (工艺 3) 1)原辅料预处理:处方量头孢克洛、甲基纤维素过 80目筛,处方量蔗糖粉碎过 60目筛备用。2)制备润湿剂:将处方量枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄加入适量纯化水溶解,再加入乙醇制成 30%乙醇液。3)配料及空白颗粒的制备:蔗糖粉、甲基纤维素经湿法混合 30目筛制粒。4)空白颗粒干燥、整粒后与处方量头孢克洛、桔子香精于总混机混合,药用复合膜包装。

2.3.2 加速试验 将按照工艺 3生产的三批头孢克洛干混悬剂样品 (批号:080604、080605、080606)按市售药品包装,在 40℃、RH 75%的恒温恒湿箱中放置 6个月,分别于 0、1、2、3、6个月取样,测定各项质量指标,结果见表 3。

表3头孢克洛干混悬剂优化工艺加速试验结果

结果表明:按照工艺 3生产的 3批头孢克洛干混悬剂经过加速试验 6个月,检测各项质量指标,均符合中国药典[1]要求。同时,成品在两年后的多项指标(见表 4)均符合中国药典[1]的要求,说明优化后的工艺稳定性良好。

表4头孢克洛干混悬剂优化工艺各项指标测定结果

3 结 论

试验结果表明,采用辅料制成的空白颗粒与头孢克洛原料直接混合后分装的工艺简单、生产可操作性强,产品质量符合规定,能解决原产成品性状改变、含量降低等质量问题。同时,成品经过加速试验后的多项指标 (见表 3)均符合药典的要求,说明该产品的稳定性良好,优化后的工艺适用于大批量生产。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典 (二部)[M].北京:化学工业出版杜,2005∶139.

[2] 李 方,唐跃年.头孢克洛混悬剂的稳定性研究[J].上海第二医科大学学报,2000,20(3)∶210.

[3] 许文杰,唐春萍.头孢克洛干混悬剂处方的研究[J].广东药学,1999,9(3)∶26-27.

R978.1

A

1003—6350(2010)19—116—03

常丽梅(1977—),女,山东省泰安市人,制药工程师,本科。

2010-08-16)