一步制粒法制备热痹消颗粒的工艺研究

王宁，刘志辉，刘汉清*，陈晓斌

(1.南京中医药大学江苏南京210046;2.南京中医药大学一附院江苏南京210036)

热痹消颗粒是由粉萆薢、黄柏、景天三七等八味药组成的临床有效方，具有清热解毒、泄浊通络、消肿定痛的功效，临床用于急性痛风性关节炎及高尿酸血症、痛风性肾病等症［1］。热痹消颗粒原采用湿法制粒工艺，由于浸膏的吸湿性大，需要加入大量的辅料，导致服用量较大，本实验在提取、纯化工艺研究确定的基础上，进行一步制粒法制备热痹消颗粒研究，大大减少了辅料用量，简化了操作，提高了生产效率和产品质量［2-3］。

1 仪器与试药

1.1 仪器多用途流化床实验机(重庆英格造粒包衣技术有限公司，型号:WBF-11)。

1.2 材料糊精(药用级，安徽山河药用辅料股份有限公司，批号:100802);热痹消浸膏(自制，论文另发):黄柏加10倍量60%的乙醇，回流提取2次，每次1 h，合并滤液，回收乙醇，得浸膏Ⅰ;粉萆薢等七味加8倍量的水，回流提取3次，每次1 h，合并滤液，浓缩至相对密度1.10(60℃)，加95%的乙醇至含乙醇量为60%，冷处放置24 h，过滤，回收乙醇，得浸膏Ⅱ;合并浸膏Ⅰ和Ⅱ，浓缩至相对密度1.10(60℃)，过80目筛。

2 方法与结果

2.1 不同工艺条件对成型工艺的影响先将糊精置于多用途流化床实验机的流化室内，调节风量使粉末呈沸腾状态，并相应调节雾化压力和进液速度使浸膏被均匀雾化(风机流量:80～90 m3/h;雾化压力:0.1～0.12 MPa;进液体积流量:30～35 mL/min)，再将浸膏以雾状喷入，使粉末被润湿而凝结成颗粒［4］。

合格率的测定［5］:将制得的颗粒称质量，过一号筛和五号筛，收集能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒，称质量。合格率(%)=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%。

颗粒松紧度的测定:取能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒30 g，称质量，置5号筛中，保持水平状态过筛，左右往返，用力振摇5 min，称质量。松紧度(%)=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%。颗粒松紧度＜5%，则松紧适宜，松紧度＞5%，则颗粒过于疏松。

颗粒水分含量的测定［5］附录52:取颗粒3 g，参照2010版中国药典附录ⅨH水分测定法第一法。

2.2.1 浸膏相对密度对成型工艺的影响取原浸膏500 mL 4份，对其中的3份进行适当浓缩，相对密度(60℃)分别调成1.15、1.20、1.25进行制粒［6］，观察制粒情况，结果见表1。

由表1可知，浸膏相对密度在1.20(60℃)时喷雾干燥可得质量较高的颗粒。

2.2.2 干膏和辅料比对成型工艺的影响浸膏(以干膏计)与糊精的质量比为0.9∶1、1.2∶1、1.4∶1(相当于每次服用量分别为7、6、5 g)，喷雾制粒，结果见表2。

表2可知，干膏和辅料比为1.2∶1时，制成的颗粒均匀、大而圆整，松紧适宜，水分含量没有显著提高，且大大减少了服用量，所以将干膏和辅料比确定为1.2∶1。

表1 浸膏相对密度对成型工艺的影响(n=3)

表2 干膏和辅料比对成型工艺的影响(n=3)

2.2.3 物料温度和浸膏温度对成型工艺的影响［7］物料温度大于55℃时，流化室内温度大于局部物料的熔点，引起结块和塌床现象。经调试，物料温度维持在50～55℃时，不会产生上述现象，颗粒合格率可达93.21%、含水量3.54%、且颗粒松紧适宜。

浸膏温度为40℃、50℃、60℃、70℃时，颗粒的合格率分别为91.24%±0.85%、92.89%±0.46%、93.48%±1.40%、87.25%±0.90%，含水量分别为3.72%±1.88%、3.67%±3.30%、3.43%±1.01%、3.41%±3.05%(n=3)。本实验将浸膏温度尽量与物料温度保持接近:50～60℃，避免因浸膏温度过低使雾化时物料温度骤降而致的颗粒不均。

2.2.4 喷雾压力对成型工艺的影响浸膏相对密度调节为1.20(60℃)，喷雾压力分别调成0.08、0.10、0.12、0.15、0.20 MPa，喷雾制粒，结果见表3。

表3 喷雾压力对成型工艺的影响(n=3)

表3可知，喷压为0.10～0.12 MPa时，喷雾顺利，制粒情况良好。

2.2.5 进风温度对成型工艺的影响进风温度分别调成90℃、85℃、80℃、75℃、70℃，喷雾制粒，颗粒合格率分别为84.13%±2.52%、89.26%±3.06%、92.71%±0.48%、94.13%±3.01%、90.23%±1.90%，含水量分别为4.56%±2.80%、4.31%±2.90%、3.42%±2.05%、2.98%±3.02%、3.01%±1.76%(n=3)。结果表明:进风温度过低时(＜75℃)颗粒不易干燥甚至黏结成团;进风温度过高时(＞85℃)，流化床中的物料升温过快，不易控制在恒定的温度内，易造成喷雾药滴在与糊精接触前被干燥成粉末而不能凝聚成粒［8］。通过调试，进风温度为75～80℃时，颗粒合格率为94.13%～92.71%，松紧适宜，含水量为2.98%～3.42%，干燥状况比较好。

2.2.6 风机流量对成型工艺的影响在制粒初始，风机流量调节在70、80、90、95(m3/h)时，最终的合格率分别为87.34%±1.35%、92.67%±1.79%、94.02%±1.59%、89.20%±1.19%，含水量分别为3.68%±3.13%、3.65%±1.45%、3.54%±1.72%、3.26%±3.11%(n=3)。所以风机流量不宜过大，调节在80～90 m3/h为宜。当药液全部加完时，风机流量在180 m3/h保持30 min后，颗粒的含水量可达3.54%，将风机流量慢慢减小，防止鼓风力度太大而摔散已合格的颗粒。总之，风量大小应根据实际情况及时调整［9］。

2.2.7 进液体积流量对成型工艺的影响进液体积流量分别调成38、35、30、25 mL/min，喷雾制粒，结果见表4。

表4 进液速度对成型工艺的影响(n=3)

表4可知，进液速度选择在30～35 mL/min，制粒情况较好。

2.2.8 干燥时间的考察制粒完成后，风机流量保持在最高点5、10、15、20、30、40 min，颗粒的含水量分别为4.98%±2.81%、4.63%±1.98%、4.12%±2.32%、3.54%±3.18%、3.42%±1.34%(n=3)，40 min时，颗粒的合格率从92.3%降为89.7%，颗粒从松紧适宜变为比较疏松，确定干燥时间为30 min。

综上所述，在确定浸膏相对密度为1.20(60℃)、干膏和辅料比(质量比)为1.2∶1的条件下，根据实际经验并结合该设备的具体情况，将各因素的考察结果总结如下，结果见表5。

表5 一步制粒主要技术参数考察表

由表5可知一步制粒制备热痹消颗粒优选的工艺为:物料温度55～50℃;喷雾压力:0.12～0.10 MPa;进风温度:80～75℃;风机流量:90～80 m3/h;进液体积流量:35～30 mL/min。

2.3 验证实验用上述优选的工艺条件制备3批产品，结果(见表6)表明优选出的工艺稳定可行，重现性好，结果与小试基本吻合，证明为稳定可行的工艺。

表6 验证实验结果

2.4 一步制粒与湿法制粒的比较两种方法制备的热痹消颗粒均符合药典要求，质量评价结果和工艺比较见表7。

3 讨论

3.1 饮片提取得到的浸膏浓缩到相对密度1.20(60℃)时有利于颗粒成型，浸膏量减少后还有利于缩短工时、提高效率［10］;在制粒过程中可对浸膏进行保温(50～60℃)以降低黏度和维持物料温度恒定;浸膏作为黏合剂，其进液速度是影响一步制粒的关键因素之一，是决定成型颗粒大小的重要因素［11］，笔者认为，应根据物料性质、浸膏量与辅料的比例选择进液速率，并随时根据制粒情况和沸腾状态的变化情况进行调节。

3.2 夏季环境相对湿度比较大(70%～90%)，压缩空气含水量较大，无形中加大了浸膏的含水量，本实验将湿度控制在30%～50%，降低了操作难度，也保证了颗粒质量。

表7 两种方法制备的热痹消颗粒的工艺比较

3.3 本研究所用一步制粒机的喷嘴有5个不同高度的位置可供选择，其中4和5中间高度适用于本颗粒的制备。

3.4 湿法制粒法和一步制粒法制得的热痹消颗粒的松密度分别为0.496、0.402 g/mL，一步制粒法所得颗粒疏松干燥，极少出现过硬的颗粒，将松紧度设为两个层次科学合理。

3.5 两法比较，湿法制粒所需的辅料用量大，颗粒较硬，制成的颗粒每天需服用36 g;而一步制粒法所需辅料量少，所得的颗粒色泽均匀，每天只需服用18 g，大大减少了服用量，且操作简单，工作强度小，易控制，所得的颗粒成形性好，成品率也较高，溶化性好，且生药含量高，为工业化生产提供了依据。

［1］陈晓斌，周琴妹，刘志辉，等.热痹消质量标准研究［J］.南京中医药大学学报，2009，25(6):464-464.

［2］曹春林，施顺清，范碧亭，等.中药药剂学［M］.上海:上海科学技术出版社，1997:136-137.

［3］程志清.舒肝愈疡胶囊喷雾干燥工艺研究［J］.中药材，1999，21(3):150-151.

［4］张兆和.中药药剂学［M］.2版.北京:中国中医药出版社，2007:71.

［5］国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版一部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:附录6.

［6］张蜀，林华庆，邓红，等.一步制粒法制备丹清颗粒［J］.中药材，2009，32(5):812-813.

［7］陈辉芳，梁志勇，傅泳梅.流化床制粒的特点及其操作控制中的几点体会［J］.广东药学，2000，10(3):24-25.

［8］朱民，卓震.对流化床喷雾制粒工艺过程控制的研究［J］.化工装备技术，2005，26(3):13-15.

［9］郭进，郝吉雪，陈奇斌，等.前列安一步制粒工艺研究及影响因素［J］.河北中医药报，2008，23(2):35-37.

［10］李玲，何宇新，付超美，等.喷雾干燥—步制粒联合流化制粒技术在脑康颗粒制备工艺中的应用研究［J］.天然产物研究与开发，2004，16(4):324-325.

［11］鲁汉兰，郭寂，陈立明，等.疏肝舒乳颗粒一步制粒工艺优选［J］.中国医院药学杂志，2007，27(4):437-438.