IGF-1受体介导的信号通路与肝癌靶向治疗

姚宁华,姚登福

南通大学附属医院临床医学研究中心,江苏南通 226001

肝细胞癌(HCC)是由遗传和表观遗传改变而发生的恶性肿瘤[1],尽管HCC的诊治有所进展,但癌细胞对化疗、放疗不敏感,其预后极差。随着DNA(基因组学)、mRNA(转录组学)和蛋白质(蛋白质组学)技术的进展,正试图探索和开发寻找诊治肝癌的新途径。新颖可靠的早期诊断标志,可预测肝癌发生、鉴定有效靶点,开发靶向治疗药物,以提高肝癌疗效。胰岛素样生长因子家簇(IGFs)在细胞生长、分化、存活、转化、转移及抗癌治疗中扮演重要角色,其作用主要由 IGF-ⅠR介导[2]。在正常肝细胞的恶性转化和癌变过程中,IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR表达逐渐增加[3],IGF-Ⅱ生理功能需与IGF-ⅠR结合后才能发挥。近来发现IGF-ⅠR的过表达,既可作为肝癌诊断标志,又是肝癌基因治疗的有效靶目标。本文综述了IGF-ⅠR介导的信号通路在肝癌分子靶向治疗中的研究进展。

1 IGF-Ⅱ/IGF-ⅠR与肝细胞癌变

IGF家族由IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ、2种受体(IGF-ⅠR、IGF-ⅡR)和6种高亲和力的结合蛋白(IGFBP1-6)组成。IGF-ⅠR是位于细胞表面的酪氨酸激酶受体,由2个 α亚基和 2个 β亚基以二硫键相连接组成,是细胞生长分化的调节因子,介导丝裂信号、防御凋亡损伤、诱导血管内皮生长因子(VEGF)表达[10]。IGF-Ⅱ与IGF-ⅠR结合后,解除了α亚基对β亚基上酪氨酸激酶的抑制,酪氨酸激酶被激活,受体自身磷酸化,导致胰岛素受体底物(IRS)1-4和Shc多位点磷酸化,启动两条信号级联反应:RAS-RAF-MAPK和PI-3K/AKT/ mTOR,加速细胞周期、促有丝分裂,诱导细胞增生、转化和抗凋亡,已证实IGF-ⅠR过表达,可诱导肿瘤形成和转移[11]。IGF-ⅠR活化受控于IGF-Ⅱ表达和IGFBP生物活性,另 IGF-ⅠR激酶活力在细胞内受到Src、整合素、PTP-1、BRACK1支架蛋白影响[3]。……