以中医透邪思想分析EGFR抑制剂疗效与其所致皮疹的相关性

王 邈,何俗非,指导：贾英杰,李小江

(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

近年来，以表皮细胞生长因子受体(EGFR)为靶点的肿瘤靶向药物如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗等治疗多种实体瘤如非小细胞肺癌、大肠癌、卵巢癌等的临床研究发现，此类药物所致皮疹的发生及分级与药物疗效相关，即发生皮疹的患者生存期较长，且皮损的严重程度分级越高，疗效越好，总生存期越长。更有学者[1-2]据此提出将皮疹作为评价和监测此类药物疗效的预测指标。中医理论中，恶性肿瘤多由痰浊、热毒、血瘀等病邪相互搏结而成[3],病位深达脏腑、血分。笔者温习经典，觉靶向药物所致皮疹恰是清透邪毒，使其由里出表，由脏腑达于经络、肌腠的过程，即透邪之表现。透邪法是一种因势利导使内郁之邪由深出浅，由里向外透达的治疗方法，透邪思想可追溯至《内经》时代，在温病学中得以完善和发挥。现就其学习体会讨论如下，以期对肿瘤的中医治疗有所助益。

1 透邪法浅探

《内经》中透法已见论述，《素问·六元正纪大论》云“火郁发之”。王冰注：“火郁发之，谓汗令疏散也。”即使内伏的郁热从卫表由汗而解。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证并治第一》第17条曰“夫诸病在脏，欲攻之，当随其所得而攻之，如渴者，与猪苓汤，余皆仿此”。尤在泾释之“无形之邪，入结于脏，必有所据；水、血、痰、食，皆邪薮也。如渴者，水与热得，而热结在水，故与猪苓汤利其水，而热亦除；若有食者，食与热得，而热结在食，则宜承气汤下其食，热亦去，若无所得，则无形之邪，岂攻法所能去哉。”可见仲景在治疗病位在里的疾病时，重视而给邪以出路的方法。至明清时期，温病学家叶天士创立卫气营血辨证，于《温热论》中提出“在卫又可透风于热外，流连气分者可冀其战汗透邪，入营尤可透热转气，入血直须凉血散血”“急急透斑为要”的治疗法则。吴鞠通对透邪法又有发挥，所创青蒿鳖甲汤以青蒿鳖甲相配可透阴分之伏邪从少阳而出。

2 中医对于皮疹的认识

关于皮疹病机的研究，《素问·生气通天论》中有“汗出见湿，乃生痤痱”“劳汗当风，寒薄为 ，郁乃痤”的描述，言外邪郁于肌表而致皮疹。后世在里热发疹方面颇有认识。余霖在《疫疹一得》中提出疫疹“由乎淫热，侵及肺胃，布散十二经所致”。陆子贤在《六因条辨》中论：“斑为阳明热毒，点大而色鲜；疹为太阴风热，点细而色红”。章虚谷言“斑从肌肉而出，属胃；疹从血络而出，属肺”，从病位深浅方面又对斑疹作一补充。叶天士言：“再有一种白 ，小粒如水晶色者，此湿热伤肺”，提出了白 这种突出于皮肤表面的细小白色疱疹多为湿热郁蒸所致。在皮疹与预后关系方面，《温热论》言“凡斑疹初见……又宜见而不宜多见……斑疹皆是邪气外露之象，发出宜神情清爽，为外解里和之意；如斑疹出而昏者，正不胜邪，内陷为患，或胃津内涸之故”。斑疹外发，标志着营血分之邪热有外达之机，然如斑疹外发过多过密，又说明营血分热盛毒重，故斑疹又宜见又不宜多见。当正气不足，或胃津枯涸时，斑疹的预后不佳。白 的出现亦为湿热外达的表现，叶天士言“邪虽出而气液枯也，必得甘药补之”。王孟英提出“清其气分之余邪”“甘濡以补之”的治疗法则，提示疹出后仍不能忽略余邪。

3 疗效与皮疹的相关性

目前发现EGFR抑制剂(主要包括以厄洛替尼，吉非替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂，及EGFR单抗如西妥昔单抗等)疗效与皮疹存在相关性。其所致皮疹以痤疮样皮疹/丘疹脓疱性皮疹最为常见，干燥病次之，后者可能发展为慢性角化性湿疹。目前西医学对于疗效及皮疹的相关性尚无公认的解释，有观点推测其相关性因疗效、皮肤反应均与血药浓度呈线性关系所致，即二者本身无本质联系，但对于厄洛替尼的药理学研究并未发现其活性代谢物的浓度与皮疹存在显著性相关，从而否定了以上观点[2]。

从中医学角度，此类药物疗效与皮疹的相关性是有合理解释的。恶性肿瘤属“ 瘕积聚”范畴，其病位深达脏腑，气血同病，在本虚的基础上，由各种病理产物相互搏结而成。EGFR抑制剂引起皮疹的过程，以透邪思想分析，是使深入营血、脏腑的邪毒向外透达，浅出体表的过程。其益处有3:1)邪从表解，里气因和。取《伤寒论》“上焦得通，津液得下，胃气因和”之意；2)使相互博结的邪气分离，如痰湿与热，湿为阴邪得温则化，病痰饮者亦需温药和之，而热邪则需苦寒药驱除，在治疗中难免矛盾。若能用透法使邪热出表，则无苦寒有碍化湿之弊，又能使湿热分离，逐一消散；3)通过皮疹的颜色、形态、分布有助于了解体内邪气的性质和邪正盛衰，以助于进一步的治疗。

4 体会

中医药在治疗恶性肿瘤方面已取得一定的疗效。在祛邪法的应用上，以解毒化瘀、消痰软坚最为多见,而将透邪法应用于肿瘤的中医研究仅见于白血病的治疗方面[4-5]。EGFR抑制剂虽为西药,但以中医学理论分析，其具有某些中药透邪的功效，药理不同，殊途同归，笔者粗浅，试想若将透邪法合理地应用于正不甚虚，邪有外达可能的恶性肿瘤患者，或可取得更佳的疗效，从而提高其生活质量，延长其寿命，有待临床验证。

[1]方振威,翟所迪.埃罗替尼的疗效与其所致皮疹的相关性[J].药物不良反应杂志,2007,9(6):397-400.

[2]丁燕,刘谦,南娟,等.厄洛替尼引起非小细胞肺癌患者发生皮疹的病理机制、临床意义及其治疗[J].中国肺癌杂志,2009,12(12):1330-1336.

[3]周仲英.中医内科学[M].北京:中国中医药出版社,2003:466-468.

[4]唐志宇,黄天艺.透邪法治疗白血病微小残留病刍议[J].现代中西医结合杂志,2008,17(12):1810-1811.

[5]孙晶晶.试论透邪法在急性白血病中的应用[J].光明中医,2010,25(4):595-596.