骨关节炎炎症病理的研究

张源潮，户中丹，李 霞，陈立辉

(山东大学附属省立医院，济南250021)

骨关节炎(OA)是指一组因关节软骨破坏和骨质增生而引起关节疼痛与功能障碍的异质性疾病，又称增生性关节炎或退行性关节病，其发病的三个非可变性因素为年龄、性别和遗传因素，老年女性发病率高且其病情进展相对更快。OA患者群体庞大，但不同群体由退行性病变进入炎症病变的时间长短不一致。多数OA患者就诊时疾病已达中晚期，疗效不满意。故对OA进行分期、分类研究非常必要。

1 传统病理学研究方法

目前，传统病理学方法仍受到重视并得以继续深入研究。其中生物力学的研究主要包括以下几点:①软骨结构的应力损伤不能完全修复为软骨破坏的始动点之一。②软骨层的机械磨损可使之形成反复水肿、纤维化和钙化，失修复时成为软骨破坏的始动点之一。③软骨下骨微小骨折可影响对软骨的支撑和营养，亦会成为继续破坏的始动点之一。生物化学的研究主要包括以下几点:①关节结构细胞成分更新变缓。其中软骨细胞的更新受年龄增长的影响最大。②关节腔内功能相关活性物质分泌减少(此与患者的遗传背景密切相关，故部分人群易患OA)。如胶原蛋白产生量及硫酸软骨素样物质分泌减少，可改变软骨的黏弹性和滑液的生物学特性。③关节腔内致炎系统活跃表达，使得以上损伤迅速过渡到骨关节炎症病变。此亦与遗传因素密切相关。

2 病理节点及新治疗靶点双点研究

此理念最早由Alcaraz指出，值得临床同行借鉴学习。

2.1 关节腔内超氧化损伤 超氧化物可直接损伤DNA，激活金属蛋白酶系统(MMPs)。人体组织(包括关节腔)内均存在一定浓度的过氧化酶，其中过氧化氢酶-Ⅰ在关节腔内含量多，目前尚无直接的激活药物。1995年笔者曾参加牛红细胞提取的超氧化物歧化酶(SOD)关节腔内注射治疗类风湿关节炎(RA)的Ⅱ期临床试验，因患者出现严重的过敏反应而中断，目前认为SOD同工酶3对保护关节滑膜细胞效果最好。

2.2 OA相关的细胞因子 目前认为与OA关系最重要的细胞因子为IL-1β和TNF-α，此与RA有相似之处。研究显示，OA滑膜细胞上TNF-α高表达，其p55片断增多，且与之相关的酶过度活跃。TNF-α和IL-1β可共同刺激缺氧诱导因子(HIF)-1α分泌增多，而micro-DNA可抑制HIF/血管内皮生长因子(VEGF)表达。近期，采用肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗OA的小样本报道显示，此药物可同时抑制质金属蛋白酶(MMP)-13，但难以掌握用药时机，且无效价比和益损比的分析报告。文献报道，IL-1β拮抗剂及其相关酶抑制剂RU36384/VRT-18858均已成功用于 OA模型的治疗，IL-1 RA-cDNA亦证实可减轻OA炎症，但临床已有的IL-1拮抗剂治疗OA并未收到显著疗效。此外，IL-4可抑制MMPs及组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-3信号通路相关炎症因子的活性，抑制MMPs、APATS-4表达;IL-10和IL-13也具有抑制炎症因子的作用。

2.3 炎症相关蛋白酶族MMPs MMP在OA早期即会升高，已有的TIMP类药物可抑制其活性，但治疗OA的疗效一般。对OA基因敲除鼠模型进行的研究证实，OA炎症期MMP-13明显升高，PDCA(Pyrimidine dicarboxamdes carboxylic acid)能有效抑制MMP-13活性而较少抑制MMP-1活性。MMP抑制剂的不良反应主要为口腔溃疡、关节内慢性纤维化。目前，新型制剂ALS 1-0635已进入Ⅱ期临床，据报道毒副作用较小;相关酶抑制剂ADA MTS-4可下调软骨细胞的凋亡率。OA高表达的MMP还有MMP-1、MMP-9、MMP-3。

2.4 信号传导分子通路 软骨和软骨下骨的再生涉及NF-κB，以 Ad-Si RNA(NF-κB p65)封闭 NF-κB 可抑制 MMP-13活性、减少PAR-2分泌，但过度抑制NF-κB可产生继发免疫缺陷病，OA治疗过程中是否值得冒此风险尚无一致认识。化学合成物质RD-100亦可明显抑制MMP活性。关节腔内表达Wnt-LRP5-LRP6复合体，而Wnt16单抗可抑制OA炎症反应。在OA高表达的蛋白激酶相关通路包括细胞外信号调节激酶(ERK)1/2、Src及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK1/2，正在实验室研究中的相关药物包括SB-203580、VX-745、p38 蛋白激酶抗体 IC-50S。