万通炎康分散片的研制

诸佳珍， 王斌艳， 陈苹苹， 冯 健， 魏颖慧， 李范珠

(浙江中医药大学药学院，浙江杭州 310053)

万通炎康分散片的研制

诸佳珍， 王斌艳， 陈苹苹， 冯 健， 魏颖慧， 李范珠*

(浙江中医药大学药学院，浙江杭州 310053)

目的 研制万通炎康分散片。方法 以崩解时限为考察指标，采用正交设计法优化万通炎康分散片的处方与制备工艺。结果 以5%微晶纤维素(MCC)、1%交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)以及5%交联聚维酮(PVPP)为混合崩解剂;1%低取代羟丙基纤维素(L-HPC)为溶胀剂;37.75%硫酸钙为填充剂;0.25%硬脂酸镁为润滑剂，制得的分散片在3 min内完全崩解，符合分散片要求。结论 确立了万通炎康分散片的最佳处方及制备工艺，为其进一步二次开发奠定了基础。

万通炎康分散片;制备工艺;崩解时限;溶出度;质量评价

万通炎康片收载于2010年版《中国药典》一部，由肿节风Sarcandrae glabra(Thunb.)Nakai和苦玄参Picria felterrae lour两味中药组成，具有疏风清热、解毒消肿之功效［1-2］。临床上常用于咽喉肿痛、咽喉炎、扁桃体炎、牙龈炎等病症的治疗，尤其对急性炎症疗效显著［3-4］。临床常见剂型以片剂为主，但片剂存在崩解缓慢、分散不均匀、溶出吸收缓慢等不足。而分散片集中了片剂、颗粒剂和混悬剂的优点，具有崩解迅速、溶出均匀、服用方便等特点，可口服、咀嚼、含服或加水分散后服用，尤其适用于老、幼及吞服困难患者服用，有效提高患者的顺应性［5-7］。因此，本实验将万通炎康片研制成分散片，并对其进行质量评价研究，为其进一步二次开发奠定了基础。

1 仪器与试药

1.1 仪器 DP30A型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);ZRS-4型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);Agilent 1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司);CP225D型电子天平(德国Sartorius公司)。

1.2 试药 异嗪皮啶对照品(中国药品生物制品检定所，批号:090428);万通炎康片(广西万通制药有限公司，批号:090325);万通炎康浸膏(自制);微晶纤维素(Microcrystalline cellulose，MCC，美国 FMC 公司，批号:P109820281);交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，cCMC-Na，美国 FMC公司，批号:TN08819498);低取代羟丙基纤维素(Low hydroxypropyl cellulose，L-HPC，美国 AQUALON 公司，批号:89067);交联聚维酮(Polyplasdone，PVPP，美国 ISP公司，批号:03800211035);淀粉(Starch，上海泗联化工厂有限公司);蔗糖(Saccharobiose，上海泗联化工厂有限公司);硫酸钙(CaSO4，上海泗联化工厂有限公司)和硬脂酸镁(Magnesium stearate，温州市化学用料厂);其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 制备 称取相对密度为1.14(70℃)的万通炎康浸膏60 g，加入适量过100目筛的填充剂CaSO4，崩解剂MCC、cCMC-Na及溶胀剂L-HPC等辅料混合均匀，用95%乙醇作为润湿剂制软材，14目不锈钢筛网制粒，60℃减压干燥30 min，再与崩解剂PVPP混匀，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁适量，混匀，压片，即得。每片万通炎康分散片含有0.325 mg异嗪皮啶。

2.2 辅料筛选 以崩解时限为评价指标，采用单因素法考察填充剂、润湿剂、崩解剂和润滑剂的种类和用量。

2.2.1 填充剂的筛选 分别选用蔗糖、淀粉和硫酸钙作为填充剂，以PVPP为崩解剂，95%乙醇为润湿剂，依照2.1项下方法制备分散片，以崩解时限为考察指标。结果表明，选用硫酸钙作为填充剂时，分散片的崩解时限最短。见表1。

表1 填充剂的筛选结果

2.2.2 润湿剂的筛选 分别选用浓度为95%、75%和50%的乙醇作为润湿剂，以硫酸钙为填充剂，PVPP为崩解剂，依照2.1项下方法制备分散片，以崩解时限为考察指标。结果表明，选用95%乙醇作为润湿剂，制得软材软硬度适宜，片剂片形圆整、外观整洁、色泽均匀，且在3 min内完全崩解。

2.2.3 崩解剂的筛选 分别选用 PVPP、cCMS-Na和 MCC作为崩解剂，以硫酸钙为填充剂，95%乙醇为润湿剂，依照2.1项下方法制备分散片，以崩解时限为考察指标。结果表明，选用PVPP、cCMC-Na和MCC作为混合崩解剂，分散片的崩解效果最佳，见表2。

表2 崩解剂的筛选结果

2.2.4 润滑剂的筛选 分别选用滑石粉、硬脂酸镁作为润滑剂，以硫酸钙为填充剂，95%乙醇为润湿剂，以PVPP、cCMC-Na和MCC作为混合崩解剂，依照2.1项下方法制备分散片，以崩解时限为考察指标。结果表明，两种分散片的崩解时限相近，无明显差异。但由于润滑剂用量较少，而滑石粉颗粒细、密度大不易混匀，所以造成同批间片剂的崩解时限差异较大(见表3)。综合考虑，选用硬脂酸镁作为润滑剂并考察其用量。结果表明，选用0.25%的硬脂酸镁作为润滑剂，崩解时限最短，见表4。

表3 润滑剂的筛选结果

表4 硬脂酸镁的筛选结果

2.3 处方优化 在单因素考察的基础上，以崩解时限为考察指标，采用L9(34)正交设计法，对处方中MCC、L-HPC、cCMC-Na和PVPP的用量进行筛选。结果见表5～表7。

表5 因素水平

由表6极差分析结果可知，影响分散片崩解时限最主要的因素为PVPP用量，其余依次为MCC用量，cCMC-Na用量和L-HPC用量;由表7方差分析结果可知，PVPP和MCC用量对崩解时限具有显著影响(P＜0.05)，cCMC-Na和L-HPC对其则无显著影响(P＞0.05)。综合考虑，万通炎康分散片最佳处方应为A1B2C1D2，即以5%MCC、1%cCMC-Na和5%PVPP为混合崩解剂，1%L-HPC为溶胀剂，37.75%硫酸钙为填充剂和0.25%硬脂酸镁为润滑剂。

表6 正交试验结果

表7 方差分析结果

3 质量评价

为考察实验的重现性，按优化处方制得3批万通炎康分散片(批号分别为 100122，100126，100130)，对其质量进行评价研究。

3.1 性状 本品为棕褐色，片形圆整、外观整洁、色泽均匀。

3.2 重量差异的测定 取3批样品各20片，精密称定总质量，求得平均片质量后，再分别精密称定每片的质量，每片质量与平均片质量相比较得出重量差异。结果表明，3批样品的质量差异均小于5%。

3.3 崩解时限的测定 取3批样品各6片，分别置于崩解仪的吊篮中，浸入盛有(37±1)℃的蒸馏水的1 000 mL烧杯中。结果表明，3 批样品的崩解时限分别为 1.80、1.87、1.85 min，均在2 min内完全崩解。

3.4 分散均匀性的测定 取3批样品各2片，置于(20±1)℃的100 mL蒸馏水中，充分搅拌分散均匀后3 min内颗粒能全部通过2号筛。

3.5 溶出度测定

3.5.1 色谱条件 色谱柱:Extend-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm);流动相:乙腈-0.1%磷酸溶液(20∶80);检测波长:344 nm;柱温:25 ℃;体积流量:1.0 mL/min;进样量:20 μL。

3.5.2 标准曲线制备［8］精密称取干燥至恒质量的异嗪皮啶对照品适量，用甲醇溶液溶解并配成质量浓度为640 μg/mL 的对照液，精密量取对照液 1.0、2.0、4.0、6.0、8.0 mL 置于10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得不同质量浓度的异嗪皮啶对照品溶液。分别精密吸取上述对照品溶液20 μL，依次进样。以峰面积(Y)对质量浓度(X)作线性回归，得标准曲线方程为Y=6 188.5X－51.937，r=0.999 9(n=5)，在64～512 μg/mL之间呈现良好的线性关系。

3.5.3 溶出度测定 分别取万通炎康分散片与普通片各6片，按照2010年版《中国药典》二部溶出度测定第一法，以0.1 mol/L盐酸溶液900 mL为溶出介质，转速为75 r/min，温度为(37 ± 0.5)℃，分别于 3、5、15、30、45 min 取样 2.0 mL，0.45 μm滤膜过滤，同时补充同温等体积的溶出介质，在344 nm处测定峰面积，代入标准曲线方程计算各取样时间的累积溶出百分率。结果表明，万通炎康分散片体外溶出行为优于普通片，在15 min内溶出量已超过95%，30 min时溶出较为完全。而普通片15 min内溶出度低于65%，45 min以内仍未达到90%(见图1)。

图1 万通炎康分散片与普通片的溶出曲线

4 讨论

预实验曾试用万通炎康干浸膏粉与辅料混匀后制软材，发现所得软材黏性差，颗粒不圆整，压制的片剂有严重的裂片现象。本实验采用万通炎康湿浸膏代替干浸膏粉，制得的软材黏性适宜，压制的片剂片形圆整、外观整洁、色泽均匀。

本实验在筛选填充剂时分别考察了淀粉、蔗糖以及硫酸钙对分散片崩解效果的影响。结果表明，淀粉与蔗糖分别作为填充剂时压缩成型虽好，但崩解时限较长。这可能因为万通炎康浸膏黏性较大，吸湿性强，因此加入淀粉和蔗糖后压制的分散片均较难崩解。而硫酸钙有无水物、半水物和二水物3种形态，作为片剂辅料，国内一般采用二水物。半水物遇水后易硬结，不宜做片剂的辅料，无水物亦很少用。本实验所用的硫酸钙是属于二水物形态，由于结晶水紧密结合在分子中，即使在80℃时也不易释放出，同时也不易再吸收外界的水，故其具有稀释及降低浸膏的黏度，降低片剂的引湿性的作用［9］，所以选用硫酸钙作为填充剂制得的分散片外观光洁，崩解时限短。

崩解剂是影响分散片崩解、分散性能的关键因素。分散片选用的崩解剂通常是溶胀度＞5 mL/g的优质溶胀性辅料，其兼具崩解和助悬的双重作用，吸水膨胀使片剂崩解的同时，成为均匀的水混悬液［10］。PVPP由于毛细管活性高，水合作用强和比表面积较大，可迅速将水吸入片剂中，当内部溶胀力超过药片的强度时就会迅速崩解［11-12］。cCMC-Na具有纤维状结构，其吸水膨胀性和崩解性能极强，即使在其含量很低时，也可发生毛细管作用，促使片剂崩解［13］。MCC具有海绵状多孔管结构，遇水后，水分子易进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键，使药片瞬间崩解。L-HPC是一种较新型的辅料，具有很大的表面积和孔隙率，遇水溶胀而不溶解，且其有毛糙表面结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，提高片剂黏度和光洁度，即兼具有黏合和崩解双重作用［14］。崩解剂的筛选结果表明，多种崩解剂联合应用不仅能够节省实验成本，还能提高分散片的崩解效果，因此本实验采用混合崩解剂。此外，崩解剂用量对分散片崩解也具有显著影响。预实验发现，崩解剂的用量过大反而会延长分散片的崩解时间，这可能是由于水分的快速渗透，片剂内部的空气不能及时逸出，反而阻止了水分的再次浸入，导致片剂内部的崩解剂作用不能迅速发挥作用［15-16］。因此在正交设计实验中，在1% ～10%范围内优选PVPP的用量，在1% ～5%范围内优选cCMC-Na的用量，以期达到最优的崩解效果。实验结果表明，采用5%MCC、1%cCMC-Na和5%PVPP为混合崩解剂，1%L-HPC为溶胀剂，制得的分散片片形圆整、外观整洁、色泽均匀、崩解迅速，能够达到分散片预期目的。

万通炎康分散片和普通片的溶出度实验表明，分散片在15 min时溶出百分率已超过95%，其体外溶出行为明显优于普通片，说明了分散片能加速药物的溶出，达到快速释药的目的。同时，本处方制备工艺简单，采用普通片剂生产设备生产即可达到要求，适合进一步二次开发。

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R944.4

B

1001-1528(2011)08-1439-04

2010-10-21

浙江省自然科学基金(杰出青年团队项目)(R207722);浙江省大学生科技成果推广项目(2010R410038)

诸佳珍(1987—)，女，在读硕士生，研究方向:药物新剂型与新技术。Tel:(0571)86613726，E-mail:zjz5183345@yahoo.com.cn

*通信作者:李范珠，男，教授，博士生导师。Tel:(0571)86633030，E-mail:lifanzhu@zjtcm.net