重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期头颈部癌疗效观察

西安市中心医院 (西安 710003)

王 峥 董济民 李 民 张晓炜 丁海霞 李 蓉*

重组人血管内皮抑素(恩度)是我国学者自主研发的一种新型、超广谱、强效的抗血管生成分子靶向药物,2005年 9月经 SFDA批准上市,主要通过抑制病理性血管生成、抑制肿瘤的增殖和转移而发挥广谱的抗肿瘤作用。由于它在肿瘤治疗中具有较好的疗效和安全性,现已用于多种晚期恶性肿瘤的治疗[1],但用于晚期头颈部肿瘤的治疗报道甚少,我科自 2007年 3月至 2010年 3月应用血管内皮抑素联合化疗晚期头颈部癌 22例,毒副反应小、耐受性较好,现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 22例晚期转移性头颈部癌患者均为经细胞学或病理学检查确诊,曾接受过手术、放化疗等综合治疗,现出现病情进展的患者。其中出现肝、肺等内脏转移 17例,骨、淋巴结等非内脏转移 5例。13例为单发转移,9例为多发转移。男 17例,女 5例,年龄43～ 78岁,中位年龄 61岁。全组患者体力状况评分KPS≥ 60分,预计生存期＞ 3个月,均至少有 1处可测量病灶。入组患者治疗前均曾接受过多种方案化疗,包括 PF方案、含紫杉醇方案、吉西他滨方案、西妥昔单抗联合化疗及吉非替尼、厄洛替尼等,但既往都未使用过恩度及卡培他滨或替吉奥。近 1个月都未接受过化疗。血常规、肝肾功能及心电图检查结果基本正常。

2 治疗方法 22例患者均采用恩度联合化疗治疗,恩度(山东烟台先声麦得津生物工程有限公司生产,国药准字＄20050088),剂量为 12～ 15mg/d,加入生理盐水 250ml中,缓慢静脉滴注 3～ 4h,d1～ d14;卡培他滨 1500～ 2000mg/(m2◦ d),d1～ d14或替吉奥胶囊 120mg/d,d1～d14口服,21d为 1周期。 2周期后评价疗效,对于稳定和有效者继续应用该方案治疗 2～ 4个周期。

3 疗效及毒性评价标准 对于近期客观疗效按RECIST 1.0标准,分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)、稳定 (SD)和疾病进展 (PD)。以 CR+PR计算有效率(RR)、以 CR+PR+SD计算疾病控制率 (DCR)。生活质量 (QOL)参考 Karnofsky评分(KPS)的变化,治疗后 KPS增加≥10分为 QOL改善,KPS无变化为QOL稳定,KPS减少≥10分为 QOL降低。疾病进展时间(TT P)为化疗开始到肿瘤复发或进展时间。生存期(OS)为化疗开始到死亡或末次随访时间。对于药物毒性反应按照 NCI CTC 3.0版的分级标准分 0～ 4级。

4 统计学方法 采用 SPSS11.0统计软件,Log rank法进行显著性检验。各项计数资料采用i2检验,以 P≤0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 疗效及影响因素 22例患者均至少完成 2个周期化疗,故均可评价疗效,其中 10例完成 6个周期化疗,中位化疗周期数 4个周期,应用卡培他滨 14例、替吉奥 8例。临床疗效评价 CR 0例,PR 2例,SD 14例,PD 6例;RR为 9.09%;DCR为 72.7%。随访截止2010年 12月,失访 4例,随访率 81%,12例患者尚生存。全组患者中位 T TP为 10月,中位生存时间 16月,卡培他滨组和替吉奥组间无统计学差异。全组 22例患者,生活质量评价 19例有不同程度的改善,其中 16例患者 KPS增加≥20分,3例 KPS增加≥10分,3例患者 KPS无变化。

2 不良反应 22例患者均可以评价毒副反应。本研究中无化疗相关死亡病例,主要毒副反应为骨髓抑制和消化道反应,均为 1～ 2级的毒性,3例轻度 ST段下移,未出现明显心功能不良反应,见附表。

附表 22例晚期转移性头颈部癌患者恩度联合化疗的不良反应

讨 论

头颈部恶性肿瘤占全身肿瘤的 6%～7%,每年全球新发病例约 500万,2/3为晚期病例[2]。手术和(或)放射治疗一直是治疗头颈部肿瘤的主要手段,但对于晚期或复发转移性头颈部肿瘤,化疗却是改善患者生活质量,延长生存时间的主要治疗手段。但由于头颈部肿瘤对化疗药物的敏感性甚差,虽然近年来靶向治疗取得了较多成功的经验,其中吉非替尼和厄洛替尼单药治疗化疗后复发或转移的头颈部恶性肿瘤总有效率4%～ 10.6%,偶有患者达 CR[3,4]。 西妥昔单抗单药治疗转移或复发的头颈部恶性肿瘤的总有效率 13%[5]。荟萃分析显示,对于复发转移的患者,其中位生存期仅为 3～ 4个月。这充分显示该疾病的恶性程度以及探索新的治疗方法的紧迫性[6]。本研究中,恩度联合卡培他滨或替吉奥单药化疗取得 9.09%的有效率,与靶向治疗相近,而中位 T TP 10个月,中位生存期 16个月,较文献报道延长,可能与病例数少有关,但却为晚期头颈部癌的解救治疗提供了新的思路。

Folkman[7]教授提出肿瘤生长依赖于新生血管形成的观点奠定了抑制肿瘤生长的理论基础。1997年Folkman实验室的 O'Reilly等[8]发现并鉴定了血管内皮抑素,证明它是一种内源性血管形成抑制因子,通过抑制肿瘤新生血管从而达到控制肿瘤生长目的,具有广谱抗肿瘤作用,且没有明显毒性反应。针对头颈部肿瘤,Wilson等[9]报道血管内皮抑素可以直接影响人头颈部鳞癌细胞在侵袭过程中的功能,明显抑制其侵袭和转移。同时 Fukumoto等[10]通过对肿瘤移植裸鼠模型瘤体内注射人工合成表达血管内皮抑素基因的重组腺病毒,发现其可有效抑制种植于裸鼠腹腔及舌组织的人口腔鳞癌细胞 SQUU-B的生长,同时还可抑制淋巴结转移灶。我国姚鸿超等[11]建立人喉癌 Hep-II细胞株裸鼠皮下接种模型,观察血管内皮抑素抑制肿瘤生长情况,结果发现实验组与对照组之间,差异显著,抑瘤率达 45.9%。病理学检查及电镜观察表明,实验组应用内皮抑素治疗肿瘤生长受到抑制,细胞分裂少见,可见肿瘤细胞的坏死凋亡,新生血管明显减少。因此血管内皮抑素可显著抑制人头颈部癌的生长和发展,奠定了血管内皮抑素用于治疗头颈部癌的理论依据。

恩度[12]是中国学者自主创新研发的一种新型人血管内皮抑素,它是在 Endostatin母体上添加了 9个氨基酸,纯度远高国外同类产品,属于人源化蛋白,不会诱导自身抗体产生。具有稳定性提高,半衰期延长,生物活性增加等优点。由于新生血管内皮细胞遗传性状稳定,很少变异,因此恩度以血管内皮细胞为靶点治疗肿瘤效果稳定,可特异性的作用于肿瘤新生血管内皮细胞,抑制肿瘤生长。其与化疗联合应用,具有明显的协同作用,能够显著提高化疗效果却不明显增加毒性反应,目前在我国的肿瘤临床实践指南中,已经将恩度联合 NP方案推荐为治疗晚期 NSCLC的一线(标准)方案。但恩度联合放化疗治疗头颈部癌的临床研究甚少,本组 22例均为晚期转移性头颈部癌患者,病人既往均接受过手术和(或)放疗及多种方案化疗,这些病人对化疗比较抗拒,且耐受性变差。为不增加患者治疗相关性不良反应,提高晚期肿瘤患者的生活质量,我们试探性的应用恩度联合毒副反应较小的卡培他滨或替吉奥进行治疗,本组研究中,疾病控制率 72.7%,QOL改善率 86.3%,中位 T TP达 10个月,中位生存期 16个月,有研究报道西妥昔单抗联合 PF方案一线治疗转移或复发的头颈部癌的中位生存期为 10.1个月[13],本研究和国外的治疗效果比较,疗效有所提高,可能与病例数少有关,但本组研究中患者的生活质量明显提高,且毒副反应轻微,耐受性良好,不良反应主要表现为轻度乏力,纳差及 I～II度的血液学毒性,未出现 3～ 4度不良反应。为晚期头颈部癌患者的治疗提供了新的思路,值得进一步探索。

[1]刘秀峰,秦叔逵,王 琳,等.恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察 [J].临床肿瘤学杂志,2007,12(4):241-245.

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[5]Baselga J,Trigo JM,Bourhis J,et al.Phase II multicenter study of the antiepidermalgrowth factor receptor monoclonal antibodycetuximab in combination with platinum based chemotherapy in patients with platinum refractory metastatic and/orrecurrent squamous cell carcinoma of the head and neck[J].J Clin Oncol,2005,23(24):5568-5577.

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[10]Fukumoto S,Morifuji M,Katakura Y,et al.Endostatin inhibits lymph node metastasis by a down-regulation of the vascular endothelial growth factor C expression in tumor cells[J].Clin Exp Metastasis,2005,22(1):31-38.

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