DNA修复基因XRCC3－18067C＞T多态性与头颈部肿瘤易感性关系的系统评价

柯为洵 李 杰 曹岐新 嵇 冰

人类DNA修复基因X线修复交叉互补因子3，首先从中国仓鼠卵细胞的突变体irslSF株中分离出来得到的，该基因全长为19843 bp，编码1个346个氨基酸残基的蛋白质［1］。XRCC3基因有11个外显子，位于该基因第7外显子18067位核苷酸C＞T的突变使得第241位密码子编码的苏氨酸(Thr)替换为蛋氨酸(Met)，前者可能对维持蛋白的正常构象起重要作用，因此该位点的突变可能对该基因的正常功能有一定的影响，有研究显示，携带基因型Met/Met突变纯合子的个体外周淋巴细胞的DNA加合物水平明显升高，提示具有该基因型的个体DNA修复能力降低，该基因的多态性在肿瘤发生中可能起着重要作用［2］。

资料与方法

1.资料来源:检索 CNKI、CBM、Pubmed、EMBASE 数据库，收集公开发表的关于XRCC3－18067C＞T单核苷酸多态性与头颈部肿瘤易感性的研究，中文文献检索词为:“X线修复交叉互补因子3”、“XRCC3”、“头颈部肿瘤”;英文文献检索词为:“XRCC3”“x－ray cross－complementing group 3”、“head and neck cancer”，分别作为主题词、自由词进行检索。

2.文献纳入标准:病理学确诊为头颈部肿瘤与DNA修复基因XRCC3－18067C＞T单核苷酸多态性的病例对照研究或队列研究;研究方法相似，且均符合流行病学要求;文献提供基因型频数，优势比(odds ratio，OR)及95%CI，或4个表资料用以计算OR;对同一人群或亚群进行的多次研究选择质量较高的最近发表的文献作为研究对象。

3.统计学方法:按照要求整理原始文献并摘录数据，对各研究的基因分布进行Hardy－Weinberg遗传平衡检验。首先，以野生型纯合子C/C为参照，评估突变型纯合子T/T个体患头颈部肿瘤的发病风险(T/T)vs(C/C);其次，假设突变基因型为隐性基因，采用隐性模式(recessive genetic model)对(T/T)vs(C/C+C/T)进行统计分析;第三，假设突变基因型为显性基因，采用显性模式(dominint genetic model)对(T/T+C/T)vs(C/C)进行统计分析。应用统计分析软件 STATA11.0分析计算合并OR值及95%可信区间(95%confidence interval，95%CI)，绘制OR值分布森林图。统计学异质性采用I2检验来分析，双侧P＞0.05不存在异明显的异质性，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。STATA软件的线性回归模型(Egger法)检验漏斗图的对称性，评估发表偏倚。

结 果

1.一般资料:共纳入文献9篇，其中病例组1872例，对照组3521例［3～11］。来自欧洲高加索人群报道6 篇［3，4，6，8，9，11］，亚洲人群报道 2 篇［7，10］，1 篇文献［5］未对人种进行说明。病例诊断均符合WHO诊断标准，基因分型均使用公认的、科学的检测方法(表1)。所有纳入的研究中只有1篇来自美国的研究结果显示在显性基因模式下突变个体患头颈部肿瘤的易感性明显增加，OR=2.10(95%CI:1.31 ～3.38)。其余各研究均未显示出XRCC3－18067C＞T单核苷酸多态性与头颈部肿瘤易感性之间的关系。

表1 纳入研究的基本特征

2.野生型纯合子(C/C)为参照:以野生型纯合子(C/C)基因型为参照，评估突变型纯合子(T/T)基因型与头颈部肿瘤易感性的关系。异质性检验:I2=0.00% ＜50%，不存在明显的统计学异质性，采用固定效应模型分析(图1)。图中可见，合并分析结果OR=1.16(95%CI:0.95 ～1.43，P=0.150)，表明突变纯合子基因型T/T与头颈部肿瘤的易感性无关连。

3.隐性模式:假设突变基因为隐性基因，采用隐性模式(recessive genetic model)对(T/T)vs(C/C+C/T)进行分析，评估突变型纯合子(T/T)与头颈部肿瘤易感性间的关系。异质性检验I2=0.00% ＜50%，不存在明显的统计学异质性，采用固定效应模型分析(图1)。图中可见，合并分析结果OR=1.16(95%CI:0.96 ～1.40，P=0.124)，表明在隐性模式下，突变基因型(T/T)与头颈部肿瘤易感性无关连。

4.显性模式:假设突变基因为显性基因，采用显性模式(dominint genetic model)对(T/T+C/T))vs(C/C)进行分析，评估突变型(包括突变纯合子T/T，和突变杂合子C/T)与头颈部肿瘤易感性间的关系。异质性检验I2=45.90% ＜50%，不存在明显的统计学异质性，采用固定效应模型(图1)。图中可见，合并分析结果 OR=1.05(95%CI:0.93 ～ 1.19，P=0.426)，表明在显性模式下，突变基因型(T/T+C/T)与头颈部肿瘤的易感性无关连。

5.发表偏倚识别:Stata软件的线性回归模型(Egger法)，评估发表偏倚。以各研究的OR自然对数值logOR与其标准误SelogOR的比值为应变量，以标准误的倒数为自变量，进行线性回归分析。回归分析Y 轴的截距为 1.11，其 95%CI为(－0.41～2.27)，t=1.99，P=0.058，按 α =0.05 水准，提示不存在明显发表偏倚。

讨 论

XRCC3是重要的DNA损伤修复基因，其表达产物是Rad－51相关蛋白家族的成员之一，并与Rad－51相互作用，参与同源序列的重组，因此该基因正常表达产物对保持染色体的稳定性和损伤DNA的修复起重要作用［12］。目前有关XRCC3多态性的研究在欧美国家中的高加索人群较多，东亚人群较少，同时研究结果也不完全一致。因此我们对XRCC3基因第7外显子18067位点单核苷酸多态性与头颈部肿瘤易感性关系进行了系统分析。我们将该基因单核苷酸位点多态性的所有情况进行了假设考虑，包括突变纯合子个体(T/T)与野生纯合子个体(C/C)之间的比较;隐性模式下突变个体(T/T)与野生型个体(C/C+C/T)之间的比较;显性模式下突变个体(T/T+C/T)与野生型个体(C/C)之间的比较。结果，所有情况下XRCC3基因18067位点单核苷酸多态性与头颈部肿瘤易感性间均存不在明显相关性。理论上，肿瘤的遗传方式并不符合孟德尔单基因遗传的遗传规律，而是属于多基因遗传，即多个微小效应的基因，在某个或某些环境因子的作用下产生一个总效应从而导致肿瘤的发生，肿瘤的遗传并非肿瘤的本身，而是个体对肿瘤的遗传易感性。因此单个基因单核苷酸多态性与肿瘤易感性之间的关系可能不足以在较小样本的情况下显现出来，这种理论上的相关性可能在一定程度上被较大效应的其他相关因素所覆盖，这种相关性在一定程度上被弱化了。因此，需要进一步加大研究的样本量，同时进行多基因多位点联合检测，根据联合检测结果建立生物统计模型，筛查肿瘤易感人群，从而为实现肿瘤的三级预防提供理论上的可行性依据，真正做到早期发现易感人群，对易感人群进行早期干预，做到早期预防，早期诊断，早期治疗，从根本上解决目前肿瘤诊断治疗过程中的被动局面。

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2 Matullo G，Guarrera S，Carturan S，et al.DNA repair gene polymorphisms，bulky DNA adducts in white blood cells and bladder cancer in a case－control study［J］.Int J Cancer，200l，92(4):562－567

3 Shen H，Sturgis EM，Dahlstrom KR，et al.A variant of the DNA repair gene XRCC3 and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck:a case－control analysis［J］.Int J Cancer，2002，99(6):869 －872

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6 Huang WY，Olshan AF，Schwartz SM，et al.Selected genetic polymorphisms in MGMT，XRCC1，XPD，and XRCC3 and risk of head and neck cancer:a pooled analysis［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(7):1747 －1753

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8 Sturgis EM，Zhao C，Zheng R，et al.Radiation response genotype and risk of differentiated thyroid cancer:a case－control analysis［J］.Laryngoscope，2005，115(6):938 －945

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