HLADR/DQ基因与类风湿关节炎的易感性研究进展

揭旭日　王小超　陆翔

【关键词】白细胞分化抗原；基因；关节炎；类风湿；易感性

中图分类号：R593.22文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.025

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是所有炎症性关节炎中最为常见的免疫性疾病，全球人群患病率为0.5%～1.0%，我国患病率为0.32%～036%[1]。由于晚期易出现关节畸形及功能丧失而备受研究者关注。研究者调查RA在世界的流行时发现，少数地域或种族的极端发病率提示遗传学在RA流行病学中的作用。人类白细胞抗原（ human leukocyte antigen，HLA）分子的基因定位于6号染色体的主要组织相容性复合物区域内，其与自身免疫性疾病有关联[2]。HLA分子通常分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三类基因，HLAⅡ类基因含有DR、DQ和DP三个亚区，首先发现与RA相关的HLA分子是1978年Stastny报道的HLADRB1*0401。随着分子生物学和遗传学的飞速发展，对不同地域、不同民族的RA患者进行研究表明，HLADR/DQ基因[3]与RA有关联性。笔者就近年研究进展作一综述。

1RA发病的遗传学特点

与其他遗传性疾病相似，RA也被认为与遗传易感性有关。由于RA发病的复杂性，目前病因不明，认为与遗传和环境等因素的共同作用有关。对RA家系调查发现，有11%的一级亲属中易患RA，令人惊奇的相似研究结果是，双卵孪生子同患RA的概率（4%）显著低于单卵孪生子的概率（12%～30%） [1]。与同年龄、同性别个体相比，单卵孪生子其中一个患有RA，则另一个同患RA的相对危险度是8.6倍。遗传因素中30%～50%与HLA系统有关。HLAⅡ类基因的高度多态性决定其在与遗传相关的疾病中的重要作用和异质性。1978年首先有报道HLAⅡ类基因的DRB1*0401与RA的发病有关联性。新近有关单核苷酸多态性基因分型研究中，也证实普通基因变异与RA的发病风险有关联性[4]。

2HLADR与RA易感性

多数临床研究发现，RA 的发病易感基因与HLADR基因有关，而且不同民族（或地域）RA患者与HLADR基因的关联性存在差异。在白种人群，HLADRB1*0401等位基因与RA存在最强的相关性，西班牙人HLADR4、DR10基因与RA发病相关[5]，表型为HLADR4 /4纯合子荷兰人的个体患RA的风险性增加[6]，犹太人RA患者中基因HLADR1频率显著高于正常人。对亚洲多个国家的研究发现，RA患者的易感性基因为：HLADRB1*0401、*0410、*0101、*1001，而具有保护性基因为：HLADRB1*1301、*1405、*0403、*0406、*0301和*0701[7]。一些研究还表明，HLADR除与RA易感性有关，还与RA病情、预后、关节外症状、自身抗体等有关[8，9]。目前，在RA发病的危险因素中公认发挥主要作用的HLADR等位基因如下：DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001。我国也有不少学者先后研究发现[10，11]，中国汉族人与RA 患者关联性最强的HLADR等位基因是HLADRB1 *0405，一些地区HLADRB1*0401、*0404、*0410等与RA也存在一定的易感性。皖籍江淮地区RA患者以HLADRB1* 0405分布最高，另外发现DRB1 *1001及HLADRB1* 09与RA相关联，提示这三种等位基因可能为皖籍地区人群RA患者的易感基因[12]。新疆哈萨克族RA患者的HLADR4可能与RA易感性有关[11]。而作为中国人口最多的少数民族——壮族人群RA患者的易感性基因未见相关报道。endprint

【关键词】白细胞分化抗原；基因；关节炎；类风湿；易感性

中图分类号：R593.22文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.025

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是所有炎症性关节炎中最为常见的免疫性疾病，全球人群患病率为0.5%～1.0%，我国患病率为0.32%～036%[1]。由于晚期易出现关节畸形及功能丧失而备受研究者关注。研究者调查RA在世界的流行时发现，少数地域或种族的极端发病率提示遗传学在RA流行病学中的作用。人类白细胞抗原（ human leukocyte antigen，HLA）分子的基因定位于6号染色体的主要组织相容性复合物区域内，其与自身免疫性疾病有关联[2]。HLA分子通常分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三类基因，HLAⅡ类基因含有DR、DQ和DP三个亚区，首先发现与RA相关的HLA分子是1978年Stastny报道的HLADRB1*0401。随着分子生物学和遗传学的飞速发展，对不同地域、不同民族的RA患者进行研究表明，HLADR/DQ基因[3]与RA有关联性。笔者就近年研究进展作一综述。

1RA发病的遗传学特点

与其他遗传性疾病相似，RA也被认为与遗传易感性有关。由于RA发病的复杂性，目前病因不明，认为与遗传和环境等因素的共同作用有关。对RA家系调查发现，有11%的一级亲属中易患RA，令人惊奇的相似研究结果是，双卵孪生子同患RA的概率（4%）显著低于单卵孪生子的概率（12%～30%） [1]。与同年龄、同性别个体相比，单卵孪生子其中一个患有RA，则另一个同患RA的相对危险度是8.6倍。遗传因素中30%～50%与HLA系统有关。HLAⅡ类基因的高度多态性决定其在与遗传相关的疾病中的重要作用和异质性。1978年首先有报道HLAⅡ类基因的DRB1*0401与RA的发病有关联性。新近有关单核苷酸多态性基因分型研究中，也证实普通基因变异与RA的发病风险有关联性[4]。

2HLADR与RA易感性

多数临床研究发现，RA 的发病易感基因与HLADR基因有关，而且不同民族（或地域）RA患者与HLADR基因的关联性存在差异。在白种人群，HLADRB1*0401等位基因与RA存在最强的相关性，西班牙人HLADR4、DR10基因与RA发病相关[5]，表型为HLADR4 /4纯合子荷兰人的个体患RA的风险性增加[6]，犹太人RA患者中基因HLADR1频率显著高于正常人。对亚洲多个国家的研究发现，RA患者的易感性基因为：HLADRB1*0401、*0410、*0101、*1001，而具有保护性基因为：HLADRB1*1301、*1405、*0403、*0406、*0301和*0701[7]。一些研究还表明，HLADR除与RA易感性有关，还与RA病情、预后、关节外症状、自身抗体等有关[8，9]。目前，在RA发病的危险因素中公认发挥主要作用的HLADR等位基因如下：DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001。我国也有不少学者先后研究发现[10，11]，中国汉族人与RA 患者关联性最强的HLADR等位基因是HLADRB1 *0405，一些地区HLADRB1*0401、*0404、*0410等与RA也存在一定的易感性。皖籍江淮地区RA患者以HLADRB1* 0405分布最高，另外发现DRB1 *1001及HLADRB1* 09与RA相关联，提示这三种等位基因可能为皖籍地区人群RA患者的易感基因[12]。新疆哈萨克族RA患者的HLADR4可能与RA易感性有关[11]。而作为中国人口最多的少数民族——壮族人群RA患者的易感性基因未见相关报道。endprint

【关键词】白细胞分化抗原；基因；关节炎；类风湿；易感性

中图分类号：R593.22文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.025

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是所有炎症性关节炎中最为常见的免疫性疾病，全球人群患病率为0.5%～1.0%，我国患病率为0.32%～036%[1]。由于晚期易出现关节畸形及功能丧失而备受研究者关注。研究者调查RA在世界的流行时发现，少数地域或种族的极端发病率提示遗传学在RA流行病学中的作用。人类白细胞抗原（ human leukocyte antigen，HLA）分子的基因定位于6号染色体的主要组织相容性复合物区域内，其与自身免疫性疾病有关联[2]。HLA分子通常分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三类基因，HLAⅡ类基因含有DR、DQ和DP三个亚区，首先发现与RA相关的HLA分子是1978年Stastny报道的HLADRB1*0401。随着分子生物学和遗传学的飞速发展，对不同地域、不同民族的RA患者进行研究表明，HLADR/DQ基因[3]与RA有关联性。笔者就近年研究进展作一综述。

1RA发病的遗传学特点

与其他遗传性疾病相似，RA也被认为与遗传易感性有关。由于RA发病的复杂性，目前病因不明，认为与遗传和环境等因素的共同作用有关。对RA家系调查发现，有11%的一级亲属中易患RA，令人惊奇的相似研究结果是，双卵孪生子同患RA的概率（4%）显著低于单卵孪生子的概率（12%～30%） [1]。与同年龄、同性别个体相比，单卵孪生子其中一个患有RA，则另一个同患RA的相对危险度是8.6倍。遗传因素中30%～50%与HLA系统有关。HLAⅡ类基因的高度多态性决定其在与遗传相关的疾病中的重要作用和异质性。1978年首先有报道HLAⅡ类基因的DRB1*0401与RA的发病有关联性。新近有关单核苷酸多态性基因分型研究中，也证实普通基因变异与RA的发病风险有关联性[4]。

2HLADR与RA易感性

多数临床研究发现，RA 的发病易感基因与HLADR基因有关，而且不同民族（或地域）RA患者与HLADR基因的关联性存在差异。在白种人群，HLADRB1*0401等位基因与RA存在最强的相关性，西班牙人HLADR4、DR10基因与RA发病相关[5]，表型为HLADR4 /4纯合子荷兰人的个体患RA的风险性增加[6]，犹太人RA患者中基因HLADR1频率显著高于正常人。对亚洲多个国家的研究发现，RA患者的易感性基因为：HLADRB1*0401、*0410、*0101、*1001，而具有保护性基因为：HLADRB1*1301、*1405、*0403、*0406、*0301和*0701[7]。一些研究还表明，HLADR除与RA易感性有关，还与RA病情、预后、关节外症状、自身抗体等有关[8，9]。目前，在RA发病的危险因素中公认发挥主要作用的HLADR等位基因如下：DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001。我国也有不少学者先后研究发现[10，11]，中国汉族人与RA 患者关联性最强的HLADR等位基因是HLADRB1 *0405，一些地区HLADRB1*0401、*0404、*0410等与RA也存在一定的易感性。皖籍江淮地区RA患者以HLADRB1* 0405分布最高，另外发现DRB1 *1001及HLADRB1* 09与RA相关联，提示这三种等位基因可能为皖籍地区人群RA患者的易感基因[12]。新疆哈萨克族RA患者的HLADR4可能与RA易感性有关[11]。而作为中国人口最多的少数民族——壮族人群RA患者的易感性基因未见相关报道。endprint