Toll 样受体 4 与运动的抗炎作用

向剑锋 李之俊

1 上海体育学院运动科学学院（上海 200438） 2 浙江师范大学体育与健康科学学院 3 上海体育科学研究所

慢性炎症反应状态是一种常见的亚健康状态，常存在于衰老过程中及心血管疾病、代谢综合征等慢性疾病中。众多研究表明，长期有规律的运动锻炼可降低体内炎性因子水平，即运动具有抗炎作用，但其机制还不明了。Toll样受体4（TLR4）是TLRs家族的主要成员，可识别革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖（LPS），是介导LPS信号转导的主要受体，与炎症反应关系密切。研究显示运动锻炼可降低体内TLR4水平和TLR4 mRNA表达，提示TLR4可能与运动的抗炎作用有关［1-5］。本文从TLR4的角度探讨运动的抗炎作用，以期为今后的研究提供更多思路。

1 运动的抗炎作用概述

1.1 慢性炎症反应

炎症反应是机体的一种抗病反应，是机体对抗致炎因子的一系列生理、病理过程。在炎症反应急性期，肝细胞分泌大量的急性期蛋白，其中最有代表性的是C反应蛋白（CRP）和超敏C反应蛋白（hsCRP）。同时，其他炎性因子水平也可上升数倍，这些因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、 白介素1β（IL-1β）、 白介素6（IL-6）和白介素1受体拮抗剂（IL-1ra）等。

在慢性炎症反应中，炎性因子水平常维持在正常值的2～4倍。慢性炎症反应广泛存在于高血压、冠心病、中风及动脉粥样硬化等心血管疾病患者体内，炎性因子水平可反映患者炎症反应程度和疾病的严重程度［6，7］。以肥胖症和糖尿病为代表的代谢综合征患者体内炎性因子浓度也明显高于正常人。动物实验和人体实验均显示，TNF-α、IL-6水平可影响胰岛素受体敏感性［8-10］。一项对27628名女性为期4年的健康调查证实，CRP和IL-6水平可用于预测2型糖尿病的发病进程［11］。由于炎性因子与胰岛素受体功能水平的密切关系，许多学者已开始从“慢性炎症反应”的角度分析代谢综合征的病理特征，并认为慢性炎症反应状态是代谢综合征的重要原因［12，13］。衰老过程中机体也处于慢性炎症反应状态，循环系统中炎性因子水平较高［1，7，14，15］。McFarlin［1］对不同体力活动状况的青年人和老年人的研究显示，hsCRP及LPS诱导的IL-6和IL-1β等水平与年龄存在显著相关性。另外，体力活动较少者体内炎性因子水平也较高［1，14］。

可见，心血管疾病、代谢综合征及衰老等过程中均伴随有不同程度的慢性炎症反应，进而引起免疫力低下等一系列病理状态。在日常保健及疾病治疗过程中，抗炎成为一个重要的环节，运动就是一种安全而有效的抗炎方法。

1.2 运动与慢性炎症反应的关系

长期有规律的运动锻炼可降低机体炎症水平，这一观点已得到广泛证实［1,14-21］。最近一项动物实验显示，12周低强度低密度（每周2天，每天2次）抗阻训练后，大鼠骨骼肌TNF-αmRNA表达降低40%（P<0.05）［21］。人体研究证明，运动的抗炎作用不受年龄的限制，各年龄段中体力活动积极者体内炎性因子水平都低于体力活动较少的同龄人［1］。由于老年人体内炎性因子水平较高，因此相关研究多以老年人为对象。Greiwe等［16］对健康老年人进行了3个月的抗阻训练干预，结果显示实验后运动组受试者肌细胞内TNF-αmRNA表达及TNF-α水平均显著下降，对照组依然维持原有水平。另一个类似的研究也发现，10周抗阻训练后，老年女性循环血中炎性因子敏感性降低［2］。同样，对心血管疾病患者［22，23］和代谢综合征患者［5，24-26］的运动干预研究也提示，长期有规律的运动锻炼可抑制体内炎性因子水平，从而达到改善病情的目的。

尽管运动的抗炎作用已毋庸置疑，但运动的抗炎机制至今没有很好的解释，其可能机制包括运动减少内脏脂肪、改变单核细胞水平、使免疫细胞构型发生变化等，但这些思路都无法完整地解释运 动 的 抗炎作用［27，28］。1997 年 Medzhitov 等［29］发现了人类的第一个Toll 样受体（后来被命名为TLR4），随后人们发现TLR4与TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性细胞因子关系密切。在接下来的数年内，学者们围绕运动中TLR4的变化做了一系列研究，并发现TLR4可能在运动的抗炎作用中扮演重要角色，这些研究为运动的抗炎作用机理提供了更丰富的理论依据［1-5，37，48］。

2 TLR4 概述

TLRs是一种细胞跨膜受体，可对抗病原微生物感染，属于白介素1受体（IL-1r）超家族成员之一，因最初在果蝇体内被发现而得名。人类TLRs具有11个亚型，主要分布于淋巴组织和白细胞表面，不同的亚型在非淋巴组织也有不同程度的表达。TLR4是最早被发现的TLR亚型，可在血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、B/T淋巴细胞、树突状细胞及心肌细胞等表达。

TLR4的外源性配体为LPS，内源性配体主要有热休克蛋白（HSPs）的几个亚型（HSP60、HSP70、HSP90 等）及纤连蛋白等。TLR4是介导LPS信号转导的主要受体，LPS先与血清的LPS结合蛋白（LBP）结合，然后结合于细胞表面的CD14分子，形成LPS/LBP/CD14 复合物，该复合物与TLR4 胞外区的髓样分化因子2（MD-2）结合后激活TLR4信号传导通路。TLR4识别LPS的功能在固有免疫中发挥着重要作用，在此过程中TLR4又可通过抗原提呈细胞诱导免疫细胞的适应性免疫发生，因此TLR4是连接固有免疫和适应性免疫的关键环节。

随着近几年对TLR4的深入研究，TLR4介导的信号转导途径已基本明确，主要包括髓样分化蛋白88（MyD88）依赖途径和MyD88非依赖途径。TLR4及其启动的信号通路与慢性炎症反应密切相关，通过这些通路，免疫细胞产生大量的炎性因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1β等。当单核细胞表面TLR4 mRNA表达较高时，LPS诱导的炎性因子水平也较高［2，3，30］。可见，TLR4 与炎症反应的发生、发展存在密切联系。

TLR4可能参与了代谢综合征中某些病理、生理过程。已有研究证实，代谢综合征患者体内游离脂肪酸（FFA）和脂肪炎症因子等水平上升可激活TLR4引起炎症反应，进而阻碍胰岛素信号转导［31］。Reyna［32］采用肌肉活检法对比了健康人、普通肥胖症患者和2型糖尿病患者肌细胞内TLR4含量和TLR4 mRNA表达水平，结果显示肥胖症患者和2型糖尿病患者肌细胞内TLR4 mRNA的表达分别为正常人的4.4和3.2倍，肌细胞内TLR4水平分别为正常人的2.8和2.2倍；受试者TLR4 mRNA水平与血浆FFA水平呈正相关（r = 0.37，P = 0.05），TLR4水平与HOMA胰岛素抵抗指数呈显著正相关（r = 0.57，P = 0.003）。Charles等［5］也发现普通肥胖症患者肌细胞内TLR4 mRNA表达高于正常水平。

心血管疾病患者体内TLR4水平也高于正常水平。对动脉粥样硬化患者的研究显示，TLR4可影响动脉粥样硬化相关炎性因子的合成与释放，提示TLR4很可能是动脉粥样硬化防治的标靶［33］。急性脑梗死患者外周血单核细胞TLR4水平及TLR4 mRNA表达也明显升高，并与血清TNF-α、IL-6浓度变化呈正相关（P<0.01）［30］。TLR4与炎性因子的密切关系还广泛存在于机体其它组织的炎症反应中，如牙龈组织［34］、肾脏［35］等。此外，TLR4与肿瘤、运动员上呼吸道感染（URTI）等疾病也存在密切关系［36，37］。

衰老过程中，TLR4水平可能随着年龄的增长而发生改变，但相关研究结果还存在分歧。Renshaw等［38］的动物实验结果表明，小鼠脾脏和腹膜巨噬细胞TLR4水平及其功能随着小鼠年龄的增长而降低。Boehmer等［39，40］则认为老龄小鼠TLR4信号通路受阻并不是由于TLR4表达减少，而是由于信号通路中丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）活性受损而致老龄小鼠核转录因子κB（NF-κB）活性减弱，因此小鼠TLR4功能降低与年龄无关。

TLR4基因多态性是炎症反应的另一个重要影响因素。人TLR4基因至少存在2种基因多态性：Asp299Gly（299位天冬氨酸与甘氨酸的置换）和Thr399Ile（399位苏氨酸与异亮氨酸的置换）［41］。研究表明，TLR4基因多态性与老年人心血管疾病、代谢综合征和肿瘤等的易感性相关［41，42］。对TLR4基因缺失小鼠的研究发现，TLR4 mRNA表达与LPS诱导的炎症反应呈显著相关；TLR4或MyD88基因敲除后的动物摄入高脂饮食后动脉粥样硬化程度减弱，心肌硬化损伤也明显降低［43］。

可见，TLR4参与了机体急慢性炎症反应，TLR4水平上升及TLR4信号通路被过度激活可能是介导炎症反应的关键因素，阻断TLR4信号通路已成为控制炎症的有效途径。尽管运动的抗炎作用已得到广泛证实，但其机制还不甚明了，鉴于TLR4与炎症的密切关系，其已成为探索运动抗炎机制的又一重要思路。

3 运动与TLR 4 及炎性标志物水平的关系

3.1 运动与TLR 4 的关系

在众多TLR4的相关研究中，探讨急性运动与 TLR4水平关系的研究还较少［3，44-47］。Simpson等［45］发现，持续45 min 75%VO2max强度跑台运动后1h，CD14+单核细胞表面TLR4表达比运动前低12%（P<0.05）。另一项研究中，受试者同样以75%VO2max强度骑自行车1.5h，运动后即刻和运动后1h单核细胞TLR4表达比安静水平分别低32%和45%，运动后4h恢复［46］。同样，自行车运动员在34℃高温下以65%VO2max强度骑车1.5h，运动后即刻及运动后2h CD14+单核细胞表面TLR4表达显著降低［44］。可见，较长时间的急性中等强度持续运动可短暂下调单核细胞TLR4表达。相反，急性抗阻运动对TLR4表达的影响还不确定。大鼠1h离心运动后即刻股外侧肌和腓肠肌TLR4 mRNA表达均降低；当运动时间延长至2h，股外侧肌TLR4 mRNA表达在运动后即刻降低并于运动后6h恢复，腓肠肌TLR4 mRNA表达在运动后6h内无明显变化，运动后24h股外侧肌和腓肠肌的TLR4 mRNA表达均降低［47］。然而，对参与抗阻训练6个月的绝经后妇女及其对照组的研究显示，急性中高强度抗阻运动对两组受试者CD14+单核细胞表面TLR4表达均无影响，运动后2h、6h和24h血浆 TLR4水平无显著变化［3］。

相对而言，积极的体力活动及长期运动锻炼对TLR4水平的影响受到了更广泛的关注。Flynn等［1-4，48］的研究小组就此进行了一系列研究，结果显示长期适量运动和积极的体力活动可降低TLR4水平及TLR4 mRNA表达。无论青年人［1］还是老年人［1-4，48］，长期积极参与运动和体力活动者TLR4水平都低于同龄对照组。此外，动物实验也证实长期低强度、低密度抗阻训练可下调大鼠骨骼肌 TLR4 mRNA 表达［21］。

为进一步证明长期运动对TLR4 水平的影响，另一些研究对体力活动不足的老年人和肥胖症患者进行数个月运动干预，干预后受试者TLR4 水平降低［2-5，37］。例如，对 65～85岁老年女性进行 10周至6个月抗阻运动干预可显著降低受试者CD14+单核细胞表面TLR4 水平［2，3］，对体力活动不积极者进行12周中等强度耐力运动和抗阻运动的综合干预后，受试者CD14+单核细胞表面TLR4 mRNA表达明显降低［4］，将同样的综合干预方式应用于肥胖症患者后也得到了相似的结果［5］。可见，长期运动和积极的体力活动对TLR4 水平的抑制作用已得到广泛证实，但此类研究的对象主要集中于老年人群，对中青年人群的研究还较少，且各种运动方式对TLR4的单独效应还有待进一步研究。另外，未来的研究还需考察运动对炎性疾病患者TLR4水平的影响。

3.2 运动锻炼期间TLR 4 与炎性因子的关系

众多研究结果已证实，在多种急慢性炎症中TLR4水平及TLR4 mRNA表达与炎性因子水平密切相关［5，26，31-33］。那么，在运动锻炼过程中它们之间是怎样一种关系呢？目前针对这一问题的研究还较少，有限的研究对TLR4和炎性因子水平进行了相关分析［1-3］，另一些研究则只是探讨了它们在运动中共同的变化趋势［4，5，21，37，48］。

老年女性接受长期抗阻训练干预后TLR4 水平及TLR4 mRNA表达均降低，且TLR4 mRNA表达与LPS诱导的炎性因子水平之间存在明显的相关性，当TLR4 mRNA表达较高时，LPS诱导的IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平也较高［2，3］。对不同体力活动状况青年人和老年人的研究也显示，单核细胞表面TLR4表达与LPS诱导的IL-1β、IL-6等炎性因子水平呈正相关；同时，体力活动水平与单核细胞表面的TLR4表达及LPS所诱导的IL-6、IL-1β水平均呈负相关［1］。可见，在长期体力活动和运动锻炼对炎症反应的调节过程中，TLR4可能扮演了关键的角色。

其他相关研究虽未探讨TLR4和炎性因子水平之间的相关性，但仍提示在运动锻炼过程中二者存在同步变化的趋势。例如，持续1.5h自行车运动后2h，CD14+单核细胞表面TLR4表达显著降低，分别对运动前和运动后血样进行LPS刺激后发现，运动后血样中IL-6浓度上升的幅度明显低于运动前血样，提示TLR4信号通路受急性运动所抑制［44］；Gleeson［37］和 Charles等［5］的研究显示，长期运动锻炼后受试者血浆TLR4和炎性因子水平均下降；在Stewart等［4］的研究中，12周中等强度耐力运动和抗阻运动干预后，青年和老年受试者CD14+单核细胞表面 TLR4表达明显下降，同时血清hsCRP浓度和LPS诱导的IL-6水平降低；另一项研究也证明老年人循环血单核细胞TLR4 表达及TNF-α水平随着体力活动水平的增加而降低［48］；此外，动物实验也证实大鼠12周抗阻运动后骨骼肌TNF-α和TLR4 mRNA表达均显著降低［21］。

虽然直接探讨运动中及运动后TLR4和炎性因子水平之间相关性的研究并不多，但这些研究已充分证明长期规律运动可降低体内TLR4和炎性因子水平。作为介导LPS信号转导的主要受体，TLR4在炎症反应的发生、发展中起着至关重要的作用，尽管我们还无法确定TLR4是运动抗炎的关键因素，但可以肯定TLR4在一定程度上参与了运动对炎症反应的调节过程。

4 TLR 4 介导运动抗炎的机制

4.1 运动改变TLR 4 配体水平，引起耐受和交叉耐受

Fumiko等［49］通过体外培养单核细胞发现，LPS初次刺激时细胞表面TLR4表达下调，下调幅度随LPS刺激时间的延长而加深，细胞再次接受LPS刺激时出现耐受现象，提示细胞表面TLR4表达下调与LPS耐受有关。同样，单核细胞与HSP60体外培养后对LPS的反应性下降，细胞表面TLR4表达下调，提示HSP60可导致细胞对LPS的交叉耐受［50］。运动可导致体内HSPs明显上升，还可使血液和组织中TLR4的其他内源性配体增加，引起单核细胞对LPS的交叉耐受，这一假设可较合理地解释运动中TLR4和炎性因子水平的改变，但还需进一步验证［1-4］。另外，我们还可推测运动后HSPs水平上升使其与CD14/TLR4复合物的结合程度上升，多次运动使得CD14/TLR4复合物被活化的程度加深，导致细胞表面TLR4表达降低，炎性因子水平下降。

4.2 运动消耗血糖和脂质，抑制TLR 4 信号通路

血糖、血脂水平可影响TLR4信号通路。陈海英等［51］的研究显示，2型糖尿病患者TLR4阳性单核细胞比率与血糖、糖化血红蛋白水平成正相关，提示血糖参与了TLR4表达的调节。另一些研究证实低密度脂蛋白（LDL）和FFA可通过TLR4信号转导途径激发细胞内炎症通路［31，32，52，53］。代谢综合征患者体内血糖和血脂水平较高，这些都可能是单核细胞TLR4表达上调的因素［54］。长时间规律运动可降低血糖和血脂水平，此效应可抑制TLR4信号途径，进而抑制炎性因子的产生与分泌。

4.3 运动改变TLR辅助蛋白活性

TLR辅助蛋白主要有可溶性CD14（sCD14）、LBP等，具有提高TLR对LPS的敏感度、调节LPS-TLR4信号通路的功能，在LPS介导的炎症反应中起着关键的作用［1］。Stoll等［55］发现较高的LBP/sCD14比值可抑制LPS激活细胞的活性，降低体内炎症水平，这为探索TLR4介导运动抗炎的机制提供了新的思路。另外，Lancaster 等［44］认为运动后TLR4水平降低还可能与CD80、CD86等附属信号蛋白有关。由于相关研究极为有限，未来还需更多的研究来证明TLR辅助蛋白在运动抗炎中的作用。

4.4 运动使体内激素水平改变影响TLR 4 表达

体外细胞培养研究提示，糖皮质激素、血管紧张素Ⅱ等激素可调节细胞表面TLR4的表达。Lancaster等［44］用地塞米松体外处理单核细胞，结果显示细胞表面TLR4基因表达显著上升。Galon等［56］同样发现体外培养环境下糖皮质激素可诱导TLR4基因表达。另外，血管紧张素Ⅱ也可促进体外培养的血管平滑肌细胞TLR4基因表达［57］。这些研究提示运动后激素水平改变可能是长期锻炼后细胞TLR4表达降低的因素之一。然而，Lancaster等［44］的进一步研究未能验证这一假设。该研究中，受试者1.5小时自行车运动后体内TLR4水平急剧下降，但皮质醇水平变化幅度较小，同时TLR4也无皮质醇所具备的生物节律性，这一结果显然无法证实体内糖皮质激素对TLR4的调节作用。但此研究只探讨了急性运动中皮质醇与TLR4水平的变化，今后还需从长期运动的角度进行更深入的研究。

4.5 运动影响单核细胞水平

研究显示，心血管疾病［58］及糖尿病［59］等多种疾病患者体内炎症单核细胞（CD14+ CD16+）及TLR4水平均增加。与经典单核细胞（CD14+CD16-）相比，炎症单核细胞可表达更多的TLR4［45］。因此，运动对炎症单核细胞的影响可能是TLR4水平改变的机制之一。Timmerman［48］对65～80岁老年人的研究显示，日常体力活动不足者体内炎症单核细胞数量及其所表达的TLR4都较高，经12周运动干预后炎症单核细胞浓度下降64%，TNF-α水平也显著下降，但TLR4水平仅呈现出下降的趋势（P= 0.11），研究者认为受试者数量较少（n=16）是TLR4水平未见显著下降的主要原因。糖皮质激素水平上升可下调炎症单核细胞水平，因此运动中体内糖皮质激素的变化可能是炎症单核细胞水平下降的原因之一［48，60］。另外，Simpson 等［45］发现尽管运动后1h总CD14+细胞表面TLR4表达降低，但CD14+CD16+细胞表面TLR4表达上升36%，提示经典单核细胞表面TLR4 mRNA表达下降可能也是运动降低TLR4水平的关键因素之一。

4.6 运动后IL及其受体水平上升，下调TLR 4 表达

运动中IL及其受体可能参与了对TLR4表达的调节，如 IL-1、IL-6、IL-10及 IL-1r等［37］。TLR4和IL-1r具有相同的结构域，二者具有相似的信号传递通路，因此运动中IL-1和IL-1r水平改变可能与TLR4密切相关［44］。有研究显示离心收缩后IL-1信号通路呈现级联效应，表现为运动后4～8h内IL-1r mRNA水平上升，但其他类型运动中IL-1和IL-1r的变化情况还需更多的研究［61］。另外，离心运动后IL-1β上升而IL-1α水平无明显变化，提示运动中IL-1β水平与TLR4表达的关系更为密切［61-63］。此外，LPS活化TLR4的同时会通过NF-κB通路协同诱导IL-6释放，由此也可推测运动后血液中IL-6水平上升可能下调体内TLR4表达［37，44，46］。

4.7 其他方面

体内还存在着许多TLR4的负性调节因子，包括MyD88和IRAK的同源物和变异体，以及细胞表面的清道夫受体A、TLR同源分子等，这些因子可阻断TLRs与配体结合，影响TLRs信号复合体的形成以及MyD88等接头蛋白的功能，尽管它们未必是运动中调节TLR4水平的主要因素，但运动中这些因子的变化情况仍值得进一步研究［64］。此外，运动后肌细胞内过氧化氢（H2O2）等活性氧簇（ROS）生成增多也可能影响TLR4表达［47，65］。

5 小结与展望

综上所述，运动的抗炎作用已得到广泛的证实，但其机制尚未明了，TLR4信号通路可能在运动抗炎中扮演着重要的角色。长期规律运动和积极的体力活动可降低单核细胞TLR4水平和炎性细胞因子水平，急性运动及不同运动方式对TLR4水平的影响还需更多的研究。TLR4介导运动抗炎的机制可能与LPS耐受性、糖皮质激素水平、单核细胞水平等的改变有关。目前针对运动对TLR4的影响及其抗炎机制的研究较少，多种可能的机制都还需进一步验证，未来需展开更广泛、更深入的研究。

［1］McFarlin BK，Flynn MG，Campbell WW，et al. Physical activity status，but not age，influences inflammatory biomarkers and toll-like receptor 4. J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2006，61（4）：388-393.

［2］Flynn MG，McFarlin BK，Phillips MD，et al. Toll-like receptor 4 and CD14 mRNA expression are lower in resistive exercise trained，elderly women. J Appl Physiol，2003，95（5）：1833-1842.

［3］McFarlin BK，Flynn MG，Campbell WW，et al. TLR4 is lower in resistance-trained older women and related to inflammatory cytokines. Med Sci Sports Exerc，2004，36（11）：1876-1883.

［4］Stewart LK，Flynn MG，Campbell WW. Influence of exercise training and age on CD14+ cell-surface expression of toll-like receptor 2 and 4. Brain Behav Immun，2005，19（5）：389-397.

［5］Charles PL，Nicole RW，Brian NF，et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons.J Appl Physiol，2008，105（5）：473-478.

［6］Smith JK. Exercise and atherogenesis. Exerc Sport Sci Rev，2001，29（2）：49-53.

［7］Rohde LE，Hennekens CH，Ridker PM，et al. Survey of C-reactive protein and cardiovascular risk factors in apparently healthy men. Am J Cardiol，1999，84（ 9）：1018-1022.

［8］Senn JJ，Klover PJ，Nowak IA，et al. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes，2002，51（12）：3391-3399.

［9］Hotamisligil GS. Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord，2003，27（3）：S53-55.

［10］Coppack SW. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue. Pro Nut Soc，2001，60（3）：349-356.

［11］Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al. C-reactive protein，interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA ，2001，286（3）：327-334.

［12］Das UN. Is obesity an inflammatory condition? Nutrition，2001，17（5）：409-413.

［13］Festa A，Dagostino RJ，Williams K，et al. The relation of body fat mass and distribution to markers of chronic inflammation. Int J Obesity，2001，25（10）：1407-1415.

［14］Cesari M，Penninx BS，Pahor M，et al. Inflammatory markers and physical performance in older persons：the InCHIANTI study. J Gerontol Biol Sci Med Sci，2004，59A：242-248.

［15］Pedersen BK，Bruunsgaard H，Ostrowski K，et al. Cytokines in aging and exercise. Int J Sports Med，2000，21（Suppl 1）：S4-9.

［16］Greiwe JS，Cheng B，Rubin DC，et al. Resistance exercise decreases skeletal muscle tumor necrosis factor alpha in frail elderly humans. FASEB J，2001，15（2）：475-482.

［17］Taaffe DR，Harris TB，Ferrucci L，et al. Cross-sectional and prospective relationships of interleukin-6 and C-reactive protein with physical performance in elderly persons：MacArthur studies of successful aging. J Gerontol Med Sci，2000，55（12）：M709-M715.

［18］Reuben DB，Judd-Hamilton L，Harris TB，et al. The associations between physical activity and inflammatory markers in high functioning older persons：MacArthur Studies of Successful Aging. J Am Geriatr Soc，2003，51（8）：1125-1130.

［19］Abramson JL，Vaccarino V. Relationship between physical activity and inflammation among apparently healthy middle-aged and older US adults. Arch Intern Med，2002，162（11）：1286-1292.

［20］Bruunsgaard H，Ladelund S，Pedersen AN，et al.Predicting death from tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in 80-year-old people. Clin Exp Immunol，2003，13（2）：24-31.

［21］Nelo EZ，Fabio SL，Mário A，et al. Chronic low frequency/low volume resistance training reduces proinflammatory cytokine protein levels and TLR4 mRNA in rat skeletal muscle. Eur J Appl Physiol（online），DOI：10.1007/s00421-010-1456-0，2010-04-06.

［22］Smith JK，Dykes R，Douglas JE，et al. Long term exercise and atherogenic activity of blood mononuclear cells in persons at risk of developing ischemic heart disease.JAMA，1999，281（ 18） ：1722-1727.

［23］Gielen S，Adams V，Mobius-Winkler S，et al. Antiinflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol，2003，42（5）：861-868.

［24］Fallon KE，Fallon SK，Boston T. The acute phase response and exercise：court and field sports. Br J Sports Med，2001，35（3）：170-173.

［25］Mattusch F，Dufaux B，Heine O，et al. Reduction of the plasma concentration of C-reactive protein following nine months of endurance training. Int J Sorts Med，2000，21（1）：21-24.

［26］Dekker MJ，Lee S，Hudson R，et al. An exercise intervention without weight loss decreases circulating interleukin-6 in lean and obese men with and without type 2 diabetes mellitus. Metab Clin Exp，2007，56（3）：332-338.

［27］Petersen AMW，Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol，2005，98（4）：1154-1162.

［28］Flynn MG，McFarlin BK，Markofski MM. The anti-Inflammatory actions of exercise training. Am J Lifestyle Med，2007，1（3），220-235.

［29］Medzhitov R，Preston-Hurlburt P，Janeway Jr CA. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature，1997，388（6640）：394-397.

［30］杨清武，李敬诚，曹参祥，等. 急性脑梗死患者外周血单核细胞TLR4表达及其与TNF-α、IL-6的相关性.重庆医学，2007，36（13）：1239-1243.

［31］Marc F. Toll-like receptor signalling induced by endurance exercise. Appl Physiol Nutr Metab，2009，34（3）：454-458.

［32］Reyna SM，Ghosh S，Tantiwong P，et al. Elevated toll-Like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects. Diabetes，2008，57（10）：2595-2602.

［33］Edfeldt K，Swedenborg J，Hansson GK，et al. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions. Circulation，2002，105（10）：1158-1161.

［34］Wang PL，Oido-Mori M，Fujii T，et al. Heterogeneous expression of toll-like receptor 4 and downregulation of toll-like receptor 4 expression on human gingival fibroblasts by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide.Biochem Biophys Res Commun，2001，288（4）：863-867.

［35］朱晓玲，Li Ke，王永钧，等. LPS对BALB/C小鼠肾小管上皮细胞TLR4和TNF-α、IL-6表达的影响. 医学研究杂志，2008，37（1）：40-42.

［36］郑杰 . TLRs、慢性炎症与肿瘤 . 生命科学，2007，19（1）：15-20.

［37］Gleeson M，McFarlin B，Flynn M. Exercise and tolllike receptors. Exerc Immunol Rev，2006，12（1）：34-53.

［38］Renshaw M，Rockwell J，Engleman C，et al. Cutting Edge：Impaired toll-Like receptor expression and function in aging. J Immun，2002，169（9）：4697-4701.

［39］Boehmer ED，Goral J，Faunce DE，et al. Age-dependent decrease in toll-like receptor 4-mediated proinflammatory cytokine production and mitogen-activated protein kinase expression. J Leukoc Biol，2004，75（2）：342-349.

［40］Boehmer ED，Meehan MJ，Cutro BT，et al. Aging negatively skews macrophage TLR2- and TLR4-mediated pro-inflammatory responses without affecting the IL-2 stimulated pathway. Mech Ageing Dev，2005，126（12）：1305-1313.

［41］Agnese DM，Calvano JE，Hahm SJ，et al. Human tolllike receptor 4 mutations but not CD14 polymorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections. J Infect Dis，2002，186（10） ：1522-1525.

［42］晏春根. Toll样受体单核苷酸多态性与疾病易感性的关系.中华医院感染学杂志，2006，16（3）：358-360.

［43］Christoph K，Benoit K，Annalisa L，et al. Toll-like receptor 4 expression levels determine the degree of LPS-susceptibility in mice. Eur J Immunol，2003，33（3）：798-805.

［44］Lancaster GI，Khan Q，Drysdale P，et al. The physiological regulation of toll-like receptor expression and function in humans. J Physiol，2005，563（6）：945-955.

［45］Simpson RJ，McFarlin BK，McSporran C，et al. Tolllike receptor expression on classic and pro-inflammatory blood monocytes after acute exercise in humans. Brain Behav Immun，2009，23（2）：232-239.

［46］Oliveira M，Gleeson M. The influence of prolonged cycling on monocyte Toll-like receptor 2 and 4 expression in healthy men. Eur J Appl Physiol，2010，109（2）：251-257.

［47］Liao P，Zhou J，Ji LL，et al. Eccentric contraction induces inflammatory responses in rat skeletal muscle：role of tumor necrosis factor-alpha. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298（3）：R599-607.

［48］Timmerman KL，Flynn MG，Coen PM，et al. Exercise training-induced lowering of inflammatory（CD14+CD16+） monocytes：a role in the anti-inflammatory influence of exercise? J Leukoc Biol，2008，84（5）：1271-1278.

［49］Fumiko N，Sachiko A，Yoshimitsu S，et al. Endotoxin tolerance in mouse peritoneal macrophages correlates with down-regulation of surface toll-Like receptor 4 expression. J Immunol，2000，164（7）：3476-3479.

［50］KilmartinB，Reen DJ. HSP60 induces self-tolerance to repeated HSP60 stimulation and cross-tolerance to other pro-inflammatory stimuli. Eur J Immunol，2004，34（7）：2041-2051.

［51］陈海英，曲鹏，丁彦，等. 2型糖尿病患者单核细胞TLR4表达及其与血浆TNF-α相关性研究. 临床内科杂志，2009，26（4）：261-263.

［52］Walsh C，Gangloff M，Monie T，et al. Elucidation of the MD-2/TLR4 interface required for signaling by lipid IVa. J Immunol，2008，181（2）：1245-1254.

［53］Miller YI，Viriyakosol S，Worrall DS，et al. Toll-like receptor 4-dependent and independent cytokine secretion induced by minimally oxidized low-density lipoprotein in macrophages. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology ，2005，25（6）：1-7.

［54］shi H，Kokoeva MV，Inouye K，et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid induced insulin resistance. J Clin Invest，2006，116（11）：3015-3025.

［55］Stoll LL，Denning GM，Li WG，et al. Regulation of endotoxin-induced proinflammatory activation in human coronary artery cells：expression of functional membrane-bound CD14 by human coronary artery smooth muscle cells. J Immunol，2004，173（2）：1336-1343.

［56］Galon J，Franchimont D，Hiroi N，et al. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of glucocorticoids on immune cells. FASEB J，2002，16（1）：61-71.

［57］Otsui K，Inoue N，Kobayashi S，et al. Enhanced expression of TLR4 in smooth muscle cells in human atherosclerotic coronary arteries. Heart Vessels，2007，22（6）：416-422.

［58］Schlitt A，Heine GH，Blankenberg S，et al.CD14+CD16+ monocytes in coronary artery disease and their relationship to serum TNF-α levels. Thromb Haemost，2004，92（2）：419-424.

［59］Nikolic T，Bouma G，Drexhage HA，et al. Diabetesprone NOD mice show an expanded subpopulation of mature circulating monocytes，which preferentially develop into macrophage-like cells in vitro. J Leukoc Biol，2005，78（1）：70-79.

［60］Fingerle-Rowson G，Angstwurm M，Andreesen R，et al. Selective depletion of CD14+CD16+ monocytes by glucocorticoid therapy. Clin Exp Immunol，1998，11（23）：501-506.

［61］Chen YW，Hubal MJ，Eric PH ，et al. Molecular responses of human muscle to eccentric exercise. J Appl Physiol，2003，95（6）：2485-2494.

［62］Malm C，Nyberg P，Engstrom M，et al. Immunological changes in human skeletal muscle and blood after ec-centric exercise and multiple biopsies. J Physiol，2000，529（1）：243-262.

［63］Dobrovolskaia MA，Medvedev AE，Thomas KE，et al.Induction of in vitro reprogramming by toll-like receptor（TLR）2 and TLR4 agonists in murine macrophages：effects of TLR“ homotolerance” versus“ heterotolerance”on NF-κB signaling pathway components. J Immunol，2003，170（1）：508-519.

［64］葛睿，田景琦，钟玉霞. TLRs的负性调节因子. 天津医科大学学报，2009，15（2）：331-334.

［65］Ishida I，Kubo H，Suzuki S，et al. Hypoxia diminishes toll-like receptor 4 expression through reactive oxygen species generated by mitochondria in endothelial cells. J Immunol，2002，169（4）：2069-2075.