α干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效的临床观察

刘光俊,潘志敏,王 军,曹灵芝,王 兴

(江苏省苏北人民医院新区分院传染科,江苏扬州,225006)

乙型肝炎病毒(HBV)的持续存在是慢性乙型肝炎(CHB)反复发作的根本原因,有效的抗病毒治疗是根治CHB的关键。IFN-α是最早用于治疗CHB的抗病毒治疗的药物,能清除患者体内乙肝病毒、阻止病情进一步发展,降低重型肝炎、肝硬化和原发性肝癌发生率,提高患者生存率,目前已被广泛应用于临床。为探讨IFNα-2b治疗CHB临床经验,作者对本院83例CHB患者使用IFNα-2b治疗效果进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均为本院传染科收治的CHB患者,诊断符合2005年中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会制订的慢性乙型肝炎防治指南的诊断分型标准[1]。排除:血清抗、HAV、抗HCV 、抗HDV、抗HEV阳性;合并肝硬化、肝细胞癌、重度脂肪肝、伴有其他严重疾病(如恶性肿瘤,严重的肺疾病,不稳定型糖尿病)、自身免疫性疾病及精神病家族史等。

1.2 分组

CHB患者123例,男性74例,女性 49例,年龄18～65岁,平均(37.9±9.94)岁。所有患者随机分为干扰素治疗组和保肝治疗组,其中治疗组83例,男性50例,女性33例,男:女约为1.5:1,平均年龄(38.4±7.85)岁;保肝组 40例,男性24例,女性16例,男:女为1.5:1,平均年龄(37.8±9.47)岁。

1.3 治疗方法

治疗组给予IFNα-2b 500万u肌注1次/d,1个月后改隔天1次,总疗程12个月;保肝组仅常规使用降酶、保肝及其他对症处理等治疗,不使用任何抗病毒及免疫调节剂。

1.4 检测方法

肝功能检测使用日立7076全自动生物化学分析仪检测,检测试剂由北京利德曼公司提供;HBV血清标志物用 ELISA法检测,美国BiotekX800酶标仪读数,试剂由北京万泰生物药业股份有限公司公司提供;血清HBV-DNA定量采用Bioer Line-gene质子荧光PCR扩增仪测定,试剂由深圳匹基公司提供。

1.5 观察项目

2组在治疗前、治疗完成后、12个月随访各查1次肝功能、HBV血清标志物及HBV-DNA定量检测,比较治疗前后ALT水平和HBV-DNA拷贝数对干扰素疗效的影响,观察不良反应。

1.6 效果判断

完全应答:按血清HBVDNA阴性、HBeAg转阴且ALT正常;无应答:指上述3项中无任何1项达标;部分应答:介于完全应答、无应答之间。

2 结 果

治疗后2组应答情况比较见表1。

表1 2组应答情况比较

治疗后2组ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率比较见表2。

表2 治疗后2组ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率比较

治疗组中,完全应答、部分应答、无应答患者年龄均数有极显著性差异(P<0.01);两两间比较:完全应答与部分应答、部分应答与无应答、完全应答与与无应答患者年龄均数有显著性差异(P<0.05)。

治疗组HBV-DNA拷贝数与应答情况的关系见表3。

表3 治疗组HBV-DNA拷贝数与应答情况的关系

治疗组HBV-DNA拷贝数与疗效的关系见表4。

表4 治疗组HBV-DNA拷贝数与HBV-DAN阴转率的关系

治疗组ALT水平与疗效的关系见表5。

表5 治疗组ALT水平与HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率的关系

12个月随访ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率见表6。

表6 12个月随访ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率

12个月随访应答情况见表7。

表7 12个月随访应答情况

不良反应:主要为发热等流感样症状,表现为乏力、头昏痛、肌肉关节酸痛等,部分患者有胃肠道症状、脱发、皮疹等症状,均未作特殊处理很快恢复正常;极少数患者出现一过性白细胞、血小板减少等,经对症处理、调整剂量很快恢复正常,治疗组无1例因为不良反应严重而停止治疗。

3 讨 论

慢性乙肝的主要治疗目标是清除或抑制HBV,从而减少其致病性和传染性,近期目标是减轻炎症活动,防治肝功能失代偿;远期目标是阻断肝硬化和(或)肝细胞癌,最终延长生存期和提高生存质量。

IFNα-2b具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的二重作用。IFNα-2b抑制HBV复制的主要作用靶点是HBV-DNA,可通过其受体诱导病毒感染的靶细胞激活胞内抗病毒蛋白基因,转录出相应的mRNA,并产生2'5'寡腺甘酸合成酶(2'5'OAS)、蛋白激酶及磷酸二酯酶,阻断了mRNA翻译的启动,使病毒蛋白合成减少,病毒生长受抑制[2-3]。本组抗病毒治疗结束时,治疗组完全应答率明显高于保肝组,而无应答率明显低于保肝组,并且治疗组ALT复常率、HBVDNA转阴率和HBeAg转阴率均明显高于对照组,差异有显著性,显示了HBV指标转移与IFNα-2b治疗有明确的关系,肯定了 IFNα-2b对HBV复制有明显的抑制作用,同时还可以抑制病毒蛋白的表达,减轻肝组织炎症。

研究表明,处于免疫清除期的CHB患者适合抗病毒治疗。免疫清除期患者ALT水平随着免疫反应状态的不同而呈现“升高、降低、复常”的动态变化,是CHB患者免疫反应比较直观的指标,ALT水平较高的患者免疫反应较强,ALT水平较低的患者免疫反应较弱,ALT正常的患者免疫反应更弱。作者也发现,治疗前较高水平ALT的患者,其HBeAg阴转率、HBV-DNA阴转率均明显高于较低水平ALT的患者。免疫清除期HBV-DNA处于低复制期,HBV-DNA拷贝数越低,患者对HBV有较好的免疫应答,因此HBVDNA拷贝数越低的患者其完全应答率越高,并且HBV-DNA转阴率也越高。提示使用IFNα-2b治疗CHB要注意选择适当的时机,以最小的成本获得更为有效的治疗效果,为患者提供更为合理的治疗方案。作者观察到干扰素的疗效与患者的性别、年龄也有关系。在治疗组中,男性完全应答率明显低于女性;完全应答、部分应答、无应答患者的年龄均数有显著性差异,显示年龄越轻治疗效果越好;说明女性、年轻患者、治疗前较高水平ALT和较低水平的HBV-DNA拷贝数的患者对IFNα-2 b有更好的治疗反应,与国内其他文献报道一致[4-5]。

研究表明,IFNα-2 b虽可抑制病毒的复制,但不能清除体内的cccDNA或整合入宿主基因内的病毒基因,当免疫作用消除后,病毒复制又被激发,使用短疗程干扰素治疗慢性乙肝疗效欠理想[6]。适当延长疗程可提高应答率,对已发生治疗应答的患者,适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率,减少复发的机会;对部分应答的患者,延长疗程可有助于提高HBVM血清学转换率[7]。我国中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病学分会于2005年联合制定的慢性乙型肝炎防治指南[1]均推荐干扰素疗程应为12个月。本组采用1年疗程,治疗结束跟踪随访12个月,治疗组的完全应答率、部分应答率、HBV-DNA、HBeAg转阴转阴率无明显下降。表明延长疗程可以有助于提高应答率、减少复发机会。

[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志,2005,23:421.

[2] Guidotti L G,Morris A,Mendez H,et al.Interferon-regulated pathways that control hepatitis B virus replication in transgenic mice[J].J Virol,2002,76(6):2617.

[3] Wieland S F,Vega R G,Muller R,et al.Serching for interferon-induced genes that inhibit hepatitis B virus replication in transgenic mouse hepatocytes[J].J Virol,2003,77(2):1227.

[4] 何 清,陈守春,王 松,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎临床反应及疗效预测指标的研究[J].中华肝脏病杂志,2003,11:215.

[5] 付万智.干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效观察[J].寄生虫病与感染性疾病,2007,5(1):9.

[6] 王 兮,桂希恩,杜邦柱,等.α干扰素治疗慢性乙肝远期疗效的临床研究[J].武汉大学学报(医学版),2002,23(4):354.

[7] 万谟彬,翁心华.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议[J].中华传染病杂志,2010,28(4):193.