肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗代谢综合征的进展

张 凤，周华梅，张 霞

(重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010)

代谢综合征主要表现为腹型肥胖、高血压、血脂及糖代谢异常，是心血管疾病的危险因素。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以肝脏甘油三酯的沉积为特征，常与肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压以及代谢综合征合并存在，是代谢综合征在肝脏的表现[1]。目前，我国代谢综合征和NAFLD的发病率呈逐年上升趋势。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的激活在代谢综合征的发病过程中起着重要作用，阻断RAS的激活是代谢综合征的治疗途径之一。现就RAS阻断剂治疗代谢综合征的进展进行介绍。

1 RAS

RAS广泛分布于脉管系统、肝脏、胰腺、肾脏、脂肪、神经和生殖系统等组织中，对调节心血管、神经内分泌、血压、血糖及电解质平衡起重要作用。经典的RAS包括血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)、血管紧张素转换酶 (angiotensin converting enzyme， ACE)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)以及AngⅡ受体。血管紧张素转换酶是RAS的关键酶，可将无活性的AngⅠ转换为有活性的AngⅡ。AngⅡ是RAS中最具活性的成分，其受体包括AT1和AT2。AngⅡ与AT1结合后可发挥血管收缩、促炎症反应、破坏血管内皮细胞和血管重构等作用，AngⅡ与AT2结合后则发挥拮抗AT1受体的作用。AngⅡ的绝大部分生物学效应都是通过AT1介导的。血管紧张素转换酶、AngⅡ和AT1组成了经典的RAS轴，即ACEAngⅡ-AT1受体轴。

2 AngⅡ与代谢综合征的发病

AngⅡ可通过减少肾血流量及增强近端小管碳酸氢钠的重吸收等作用，增加外周血容量而使升高血压。近来研究发现，AngⅡ不仅调节血压，且在调节血糖、血脂、肥胖、炎症等方面亦发挥重要作用。胰岛素抵抗是代谢综合征的主要特征，是肥胖、原发性高血压、糖尿病和血脂异常发病的“共同土壤”。研究显示，AngⅡ对胰岛β细胞生物学功能起重要调节作用。对糖尿病及非糖尿病小鼠，予AngⅡ静脉注射后均会降低其胰岛素敏感性[2]。对2型糖尿病患者，予以胰岛素增敏剂吡格列酮治疗后可显著降低其血中AngⅡ水平[3]。AngⅡ与胰岛素抵抗密切相关。一方面，AngⅡ可经多种途径促进胰岛素抵抗发生:AngⅡ和胰岛素之间具有共同信号通路，AngⅡ可影响肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素受体、胰岛素受体底物以及下游效应器磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B、葡萄糖转运体等，从而启动胰岛素抵抗[4];增加氧化应激，从而促进胰岛素抵抗;促进胰腺及肌肉血管收缩，减少胰岛及肌肉中的血流量;增加胰岛纤维化;促进脂肪组织中的脂质形成。肥胖患者血中AngⅡ水平显著增加[5]。另一研究亦显示，肥胖的2型糖尿病患者减肥后血中AngⅡ水平显著降低[6]。脂肪组织是除肝脏以外血管紧张素原(AngⅡ前体)含量最丰富的器官，AngⅡ亦可调节脂肪组织的血流及代谢，并促进脂肪细胞的生长分化，而更多的脂肪组织将产生更多的AngⅡ，形成恶性循环，导致胰岛素抵抗和肥胖。另一方面，高胰岛素血症及胰岛素抵抗又会促进血管紧张素原、AngⅡ及AT1受体等的表达，从而促进RAS的激活[7]，进而导致恶性循环。NAFLD是肝脏胰岛素抵抗的表现，亦伴有全身胰岛素抵抗。研究显示，NAFLD小鼠体内AngⅡ水平显著升高[8]。提示RAS的激活在NAFLD的发病过程中同样起重要作用，但其具体机制目前尚不明了。

3 RAS阻断剂

RAS阻断剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和AngⅡ受体拮抗剂(angiotensin receptor blockade， ARB)。ACEI通过竞争性抑制血管紧张素转换酶从而减少循环与组织中AngⅡ的水平。目前，ACEI包括依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、福辛普利和卡托普利等。AngⅡ受体拮抗剂则是选择性地作用于AT1，与AngⅡ竞争性结合AT1，进而阻断AngⅡ与AT1的结合而发挥拮抗AngⅡ的作用。目前，AngⅡ受体拮抗剂包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和坎地沙坦等。目前RAS阻断剂已被广泛应用于原发性高血压、心力衰竭、冠心病、糖尿病肾病、蛋白尿及代谢综合征等方面的治疗。

4 RAS阻断剂治疗代谢综合征

4.1 原发性高血压

RAS阻断剂可通过减少循环及组织中的AngⅡ水平，发挥松弛平滑肌、促进水钠排泄、抑制交感神经活性、抑制血管内皮细胞增生和肾小球硬化等而起到降压作用。RAS阻断剂不仅能降低血压，也能增加高血压患者血中脂联素水平，从而改善胰岛素抵抗[9];亦可通过降低去甲肾上腺素水平和抑制交感神经等改善胰岛素抵抗[10]。RAS阻断剂可保护诸多脏器，如改善心力衰竭、逆转心肌肥厚以及改善内皮细胞功能等。因具有胰岛素抵抗这一共同的发病基础，高血压与糖尿病常相伴出现，从而对心脑血管构成双重打击，加快各种慢性并发症的发生、发展。大量研究均表明，RAS阻断剂可降低高血压患者新发糖尿病的可能。MICROHOPE试验显示，雷米普利可使心血管病死亡率下降25%，心肌梗死危险性下降20%，显性肾病危险性下降24%，新发糖尿病下降34%[11]。美国和中国的高血压治疗指南均将RAS阻断剂作为高血压合并糖尿病患者的一线用药。

4.2 2型糖尿病

近来研究发现，RAS阻断剂与2型糖尿病密切相关。对于伴有高血压的2型糖尿病患者，替米沙坦不仅可改善胰岛素抵抗，亦可显著降低血糖控制不佳患者的糖化血红蛋白水平[12]。ACEI可减轻肥胖小鼠体重，这可能与减少脂肪组织中AngⅡ的水平有关[13]。RAS阻断剂可通过抑制循环与组织中AngⅡ水平，减少氧化应激和肿瘤坏死因子β的表达，从而阻止胰腺纤维化的进程，并改善第一时相胰岛素的分泌。给予缬沙坦，可使db/db鼠糖刺激性胰岛素分泌和胰岛素(原)合成分布分别增加45%和42%[14]。糖尿病肾病是2型糖尿病的常见并发症与重要死因。RAS阻断剂有改善微循环的作用，可显著降低代谢综合征及糖尿病肾病患者尿微量白蛋白，具有保护肾脏的作用。此外，RAS阻断剂亦可显著降低糖尿病患者发生心血管疾病的风险。RAS阻断剂主要通过以下几方面改善胰岛素抵抗，从而改善糖代谢异常:扩张血管，增加胰腺及骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取与利用，从而促进外周组织对胰岛素的敏感性;降低氧化应激;抗炎症反应;改善内皮功能;降低脂肪含量;增加体内脂联素水平，从而提高胰岛素敏感性等。

4.3 NAFLD

动物研究显示，肥胖小鼠肝脏AngⅡ、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和转化生长因子β1表达显著升高，培哚普利、厄贝沙坦干预可显著降低其肝脏转氨酶水平和增加胰岛素敏感性[15]。研究显示，奥美沙坦可显著降低NAFLD小鼠肝脏星形细胞活性、氧化应激、转化生长因子β1和肝纤维化[16]。关于RAS阻断剂治疗NAFLD的研究，目前尚少且存在争议。如另一研究显示，氯沙坦并不能改善NAFLD小鼠的肝损害和肝纤维化的发生[17]。目前关于RAS阻断剂治疗NAFLD的临床研究更少。Yokohama等[18]对7例NAFLD合并高血压患者予以氯沙坦治疗48周，发现这些患者血清中肝纤维化标志物、转化生长因子β1和血清转氨酶水平均显著降低，且肝脏组织学亦得到改善:5例患者肝脏坏死性炎症得到改善，4例患者肝纤维化得到改善，2例患者肝内铁蛋白消失。但此研究尚存在诸多不足，如缺乏干预前后及其与对照组的对比。故此后他们对7例NAFLD患者予以氯沙坦48周治疗，而对照组NAFLD患者则予安慰剂治疗，结果显示，氯沙坦可明显改善NAFLD患者肝脏炎症、纤维化水平和肝脏星形细胞活性[19]。中国2010年NAFLD诊疗指南中指出，可从改善胰岛素抵抗及纠正代谢紊乱方面治疗NAFLD，并建议使用RAS阻断剂降低血压和防治糖脂代谢紊乱与动脉硬化。但目前尚缺乏RAS阻断剂治疗NAFLD的循证医学证据，因此需大样本随机对照研究证实RAS阻断剂在NAFLD患者中的治疗作用。

5 RAS的新成分与代谢综合征

近来研究发现，RAS的新成分血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2， ACE2)、血管紧张素[Ang(1-7)]与代谢综合征关系密切。RAS除经典ACE-AngⅡ-AT1受体轴外，尚存在另一条新轴，即ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴。此轴具有与ACE-AngⅡ-AT1受体轴相反的生物学效应，并通过拮抗ACE-AngⅡ-AT1受体轴调节 RAS稳态。ACE2可转化AngⅡ直接产生Ang(1-7)，能降低循环与局部组织中AngⅡ水平，增加Ang(1-7)水平。Ang(1-7)则通过与Mas受体结合而发挥拮抗AngⅡ生物学效应(舒张血管、降低血压、增加胰岛素释放以及改善内皮等功能)的作用[20]。ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴亦在代谢综合征的发病过程中起着重要调节作用，并有改善胰岛素抵抗等作用，因此可能将会成为代谢综合征治疗的新靶点。

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