慢性肾功能衰竭血液透析致铜缺乏脊髓病

李国平 屈宝华 王晓寒 张殿印 杨玉峰 齐进兴 余留森

1.河南省安阳地区医院 神经内科，河南安阳 455000；2. 河南省安阳地区医院肾病科，河南安阳 455000；3. 河南省安阳地区医院核磁共振室，河南安阳 455000

慢性肾功能衰竭年发病率约为自然人群的50/100 万～100/100万，预后严重，血液透析简称血透，是替代肾的排泄功能使患者获得长期生存机会的重要措施，但不能替代肾脏的全部功能，其中血透中微量元素合理搭配越来越受到重视，近年来发现血透过程中锌超剂量，铜获得性缺乏会导致脊髓病或多发性神经病。我们遇到1 例慢性血液透析致铜缺乏脊髓病，国内尚未见报道，现结合文献综述报告如下。

1 临床表现

1.1 脊髓受累表现

双下肢麻木、无力，步态不稳进行性加重，下肢腱反射消失或亢进，下肢锥体束征阳性，可引出病理征，双下肢出现进展性、对称性末梢感觉减退或表现为脊髓节段性痛觉丧失，音叉觉、振动觉减退或消失，呈感觉性共济失调步态或肌张力增高步态。 严重病例仅能站立几秒钟，无人帮助不能走路，睁眼或闭眼均呈Romberg 征典型阳性[1]。 血铜降低后多长时间脊髓受累症状才会出现，目前还不清楚，Kumari N 报道11 例慢性血透15 个月后出现铜缺乏脊髓受累症状， 其中7 例血清锌明显高于症状，Yaldizli 报道[1]1 例在每周3 次透析后6年出现锌超载铜缺乏脊髓病。

1.2 继发性贫血

慢性血透过程中透析液锌过量，可致锌蓄积，铜能促进红细胞成熟和释放，铜缺乏会继发巨细胞性贫血[1]，另外原因和肾衰时分泌促红细胞生成素减少，患者摄入造血原料少、铜、铁营养吸收差多种因素有关。

1.3 神经电生理和神经影像学

下肢胫神经刺激体感诱发电位波形不能引出， 或双侧相应节段性波形潜伏期延长，下肢胫神经刺激外展踇肌、外展踇短肌运动诱发电位正常。 脊髓MRI 显示脊髓后柱呈T2WI 高信号灶，以C2～7 节段多见，也可累及胸段，或颈胸髓病灶呈连续性，大部分患者 可强化，还有部分患者脊髓MRI 无异常征象[1，2，4，6]。

1.4 实验室检查

周围红细胞、血红蛋白、白细胞及血小板计数、红细胞平均体积、平均红细胞血红蛋白量提示有巨细胞性贫血，血清维生素B12及叶酸浓度定量降低，微量元素特别锌、铜、铁测定常显示不正常，血清铜蓝蛋白低，为了排除其它疾病导致的巨幼细胞性贫血和免疫异常导致的脊髓病变，必要时进行血及及脑脊液甲基丙二酸测定和抗核抗体、血管炎参数检查。

本病通过腰穿、脊髓通畅试验、脑脊液常规生化检查、血清叶酸、B12浓度测定及脊髓磁共振检查可与脊髓炎、 脊髓血管病、脊髓亚急性联合变性、获得性铜缺乏性脊髓病等疾病进行鉴别诊断。 获得性铜缺乏脊髓病和本病在影像学近似，但前者有上消化道原发病或消化道手术史致原发性铜缺乏等病史， 而无慢性肾衰血透病史且血清锌通常正常，仅血清铜和血清铜蓝蛋白降低，骨髓象表现为粒细胞和红细胞系成熟左移，促红细胞生成素正常。 近来报道[4]晚期肾功能衰竭青少年患者锌超载后出现不典型脊髓症状和多发性神经病症状和体征，但前者还表现有生长迟缓、性腺功能减退、阳痿、嗅觉和味觉障碍、角化不全、皮肤瘙痒、抑郁等症状和体征，血清锌增加，但血清铜无明显异常，且淋巴细胞亚群检查常提示细胞免疫功能低下。

2 慢性血透致铜缺乏性脊髓病发病机制

2006年，Jaiser 等[1,3,4,5]首次报道了慢性血透过程中导致铜缺乏脊髓病，发病机制尚不十分清楚。 目前认为血清锌过量会导致金属硫蛋白合成上调， 铜取代锌是因为铜对金属硫蛋白有较高亲和力，铜与金属硫蛋白结合后脱落进入肠道，导致低血铜，由于铜依赖细胞色素C 氧化酶功能紊乱，线粒体氧化代谢缺陷、脱髓鞘和轴索变性，铜缺乏也导致甲硫氨酸合成酶等酶类功能异常，引起神经髓鞘合成障碍及脊髓后索长轴突受累。

我院所见一例31 岁男性患者，肾穿刺活检，确诊为IgA 肾病（局灶增生型），由于采用土单验房和中草药治疗导致肾衰，后又不能正规进行血透， 致使慢性肾衰血透1年3 个月后出现脊髓症状和体征，血清锌77.27 umol/L（正常值76.50～170.00 umol/L），血清铜、铁降低，分别为10 umol/L（正常值11.80～39.30 umol/L），6.25 umol/L（正常值7.52～11.80 umol/L），血清叶酸、维生素B12正常，符合慢性肾衰血透致血锌增高铜缺乏性脊髓病。

3 治疗及预后

通常采用口服铜制剂治疗，所用的铜制剂包括醋酸铜、硫酸铜、枸橼酸铜、葡萄糖酸铜等，剂量为元素铜2～8 mg/d，由2 mg/d口服开始，1～2 个月后逐渐递增至4～6 mg/d，甚至8 mg/d，并长期维持，有报道超过10 mg/d 对人体是有害的。 慢性肾功能衰竭血透过程中出现的铜缺乏最好将铜制剂加入透析液内进行静脉补充，口服补铜之前可进行5 d 肠外治疗[3]。Yaldizli 等[1]报告1 例血透中给予补铜，600 mg/d，2 周后患者下肢无力症状改善，感觉性共济失调步态开始好转，7 个月后， 她不用帮助能走10 m 的距离，足趾、胫骨粗隆振动觉恢复2/8，下肢体感诱发电位改善不明显，但颈髓MRI 检查显示脊髓后柱高信号病灶明显缩小，血清铜由50 ug/dl 升至129 ug/dL（正常值65～165 ug/dl），血清铜蓝蛋白由0.13 g/dl 升至0.31 g/dL（正常值为0.2～0.6 g/dl），血清锌由35 umol/L 降至9.5 umol/L（正常值13～18 umol/L），实验室其它参数也都有不同程度好转，有学者报道[4，6，7]少数患者在治疗过程中出现病情反复加重，血铜水平降低，增加铜剂后病情又会好转，铜补充后脊髓MRI 病灶有的缩小，有的无变化。我们所见1 例给予口服硫酸铜片补铜，由2 mg/d 口服开始，逐渐增加至6 mg/d，治疗半年后，下肢肌力维持在Ⅳ级弱，未进一步恶化，可自行排大便，由于无尿仍需要每周3 次血透，现仍在观察治疗中。

[1] Yaldizli Uwe Johansson Elke R. Gizewski Matthias Maschke Copper deficiency myelopathy induced by repetitive parenteral zine supplementation during chronic haemodialysis[J].J Neurol，2006，253:1507-1509.

[2] Gallieni M,Brancaccio D,Cozzolino M.Sabbioni E Trace elements in renal failure:are they cli nically important [J].Nephrol Dial Transplant，1996，11(7):1232-1235.

[3] Jaiser SR，Winston GP.Copper deficiency myelopathy [J].J Neurol，2010，257:869-881.

[4] Kumar N,Gross JB,Ahlskog JE.Copper deficiency myelopathy produces a clinical picture like subacute combined degeneration [J].Neurology，2004，63(1):33－39.

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