雷奈酸锶的合成

徐 彦，苏 曼，曲春生

(1.山东司邦得制药有限公司，山东济南250216;2.山东铂源药业有限公司，山东济南251400)

雷奈酸锶(strontium ranelate，1)，化学名称为5－(N，N－二羧甲基)氨基－4－氰基－3－羧甲基－2－噻吩甲酸二锶盐，商品名为普特罗锶(Protelos)，是由法国施维雅(Servier)公司研制，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市。用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松。目前雷奈酸锶已经在全球45个国家成功上市。雷奈酸锶做为唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收功能的新一代抗骨质疏松药，对降低骨折风险、增强骨强度和骨密度有肯定疗效，该药耐受性好，副作用小，是不可多得的抗骨质疏松良药。

国外文献报道［1］合成雷奈酸锶是以5－氨基噻吩为起始原料，经过烷基化生成5－氨基噻吩四乙酯，再在碱性环境中水解，成盐，生成雷奈酸锶。文献报道［2］合成5－氨基噻吩是将1，3－丙酮二羧酸二乙酯与丙二腈、吗啉和升华硫同时加入到乙醇中进行反应，所得产物产率较低。

国内文献［3，4］报道的雷奈酸锶的制备方法大多以柠檬酸为起始原料，经过脱羧、酯化、环合、烷基化、水解和成盐反应制得雷奈酸锶。采用该方法制备的产品有关物质较高，由于雷奈酸锶在绝大多数溶媒中不溶，依靠后期精制去除杂质相当困难，很难达到药品注册报批的要求。本实验对此法进行了改进，在无溶剂条件下，先将无水柠檬酸与氯磺酸和乙醇反应生成丙酮二羧酸二乙酯(2)，然后与丙二睛、硫、二乙胺及硫化钠在水中反……