小剂量氢氯噻嗪与卡托普利用于社区联合降压疗效观察

王书欣 高会茹 靳从珍 王增志 刘建军 刘三立

原发性高血压是损害心、脑、肾、眼、血管等器官最重要的危险因素之一。虽然各国已认识到控制血压可明显改善上述器官疾病预后，但血压控制仍很不理想，尤其在我国。其原因主要与单一药物控制率低、降压药物费用高、依从性差等因素有关。因此廉价的小剂量降压药联合应用受到了广泛关注。为此我们观察了国人长期服用小剂量氢氯噻嗪与卡托普利联合治疗高血压的降压疗效及安全性。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用多中心研究设计，自2008起多所社区医院参加。本研究入选病例480例，试验期间因发现胃肠道肿瘤自动退出1例，因急性心肌梗死死亡1例，完成2年观察者为478例，失访率仅为0.4%。其中男293例，女185例;平均年龄(56±8)岁。

1.2 入选标准 (1)年龄＞18周岁，性别不限;(2)根据1999年WHO/ISH高血压诊断与分级标准，连续3次非同日坐位收缩压140 ～179 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压为90～109 mm Hg的轻、中度高血压患者;既往确诊有高血压病的轻、中度高血压患者。排除标准:(1)继发性高血压;(2)严重肾病和肝功能障碍;(3)严重的瓣膜性心脏病、心肌病、6个月内不稳定性心绞痛、PTCA或冠状动脉旁路移植术后;(4)痛风患者。符合上述标准的研究对象均自愿参加并签署知情同意书。

1.3 试验用药及给药方案 (1)试验药物:氢氯噻嗪，片剂，12.5 mg;卡托普利，片剂，25 mg。(2)给药方案:符合上述标准的研究对象经过2周安慰剂的洗脱期后，开始服用氢氯噻嗪+卡托普利。每周随访1次。治疗时间为2年。指导患者每日同一时间服药(8∶00 ～9∶00)。

1.4 临床观察项目和实验室检查指标 一般项目包括患者性别、年龄、身高、体重。生化指标包括:血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(GLU)、钾(K+)、血钠(Na+)、甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、尿酸(UA)、转氨酶。生化指标检测用日立7060生化分析仪。试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。每半年监测1次。

1.5 血压测量方法 测量采用校正的汞柱式血压计。患者测血压前15 min不吸烟。背靠静坐5 min。入选前2周为筛选期，每周内测量非同日3次血压，取平均值。治疗开始后每次随访测量当日3次血压，取平均值。血压测量在每天同一时间(8∶00～9∶00)，左上臂，用相同血压计，由同一测量人完成。

1.6 疗效评价标准 (1)按国家卫生部统一规定的高血压治疗疗效标准进行评定:①显效:治疗后舒张压(DBP)下降≥10 mm Hg且降至正常范围(＜90 mm Hg或 DBP下降≥20 mm Hg;②有效:DBP下降＜10 mm Hg并降至正常，或DBP下降10～19 mm Hg，或收缩压(SBP)下降≥30 mm Hg;③无效:未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。(2)按中国高血压防治指南(2004实用本)标准:2年末血压值 ＜140/90 mm Hg为达标。

1.7 统计学分析应用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后生化指标的比较 478例患者治疗前后各项生化指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1治疗前后生化指标比较n=478，±s

表1治疗前后生化指标比较n=478，±s

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2.2 氢氯噻嗪+卡托普利联合降压治疗前后血压变化 478例患者治疗后血压明显降低与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 治疗前后血压值变化n=478，mm Hg，±s

表2 治疗前后血压值变化n=478，mm Hg，±s

注:下降值=治疗前血压－治疗后血压;与治疗前比较，*P＜0.01

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2.3 氢氯噻嗪+卡托普利联合降压有效率 2年后降压显效209例 (41.6%)，有效 182 例 (38.1%)，无效益 87 例(20.3%)，有效率为 79.7%。

2.4 氢氯噻嗪+卡托普利联合降压达标率 2年后降压达标322 例(67.4%)，非达标156 例(32.6%)。

2.5 不良反应 按可能与用药有关统计不良事件。治疗24个月氢氯噻嗪+卡托普利治疗患者中干咳13例、上腹部不适1例、低血钾3例(均＞3.3 mmol/L，服用钾片后2 d复查血钾恢复正常)、高血钾1例(5.6 mmol/L，2 d后复查正常)。

3 讨论

氢氯噻嗪为代表的利尿剂治疗原发性高血压已有半个世纪的历史，最初的大规模临床试验证实长期大剂量利尿剂(相当于≥25 mg的氢氯噻嗪)可能对糖代谢、血尿酸具有潜在的不利影响，其主要临床表现是在有效降压的同时会出现低钾、低镁血症，并可能升高血尿酸与血脂(包括胆固醇和三酰甘油等)，还可导致高胰岛素血症和糖耐量降低等不良反应［1］。小剂量利尿剂(相当于≤25 mg的氢氯噻嗪)对糖代谢、血尿酸的代谢影响甚微。利尿剂相关的不良反应呈剂量依赖性，小剂量利尿剂不仅可取得与大剂量相同的降压效果，而且能够减少药物带来的代谢改变。ALLHAT研究显示利尿剂降压效果显著，联合小剂量利尿剂有助于显著增进降压效果，在多种终点事件包括冠心病、心力衰竭、脑卒中、心血管病事件、心血管病死率等方面，其他一线降压药物疗效都不比利尿剂更好。三大指南--JNC 7、ESH/ESC、《中国高血压防治指南》(2000)［2，3］均将利尿剂列为一线降压药。

第一代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利用于治疗原发性高血压已被广泛认可并占重要地位。卡托普利本身具有活性，其分子中的巯基不会引起特殊的不良反应。ACEI降压疗效确切［4，5］，主要作用机制是通过抑制循环和组织中的ACE，阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成，减弱其缩血管作用，减慢缓激肽降解，增加前列腺素合成，发挥其降压及对心血管的保护作用［6］。另外，ACEI还能逆转血管壁、心脏的不良重塑，恢复其结构和功能，并能改善胰岛素抵抗，对糖、脂肪等代谢无不良作用。由于它能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，使糖尿病肾病的预后大为改观。总之，ACEI能给多种高血压相关的并发症如心力衰竭、肾脏病变带来益处。

服用HCTZ可使RAAS激活，使血中AngⅡ浓度升高而部分抵消了其降压作用。ACEI可对抗该作用，二者联合应用可明显提高疗效［6］，并可减少单药增加剂量引起的不良反应发生率。有报道证实两药合用可使80%以上的高血压患者血压得到控制。同时，加用ACEI后可减少噻嗪类利尿剂的用量，而后者的剂量增加往往使血糖、血脂、尿酸代谢紊乱，对机体产生不利影响［7］。本研究亦证实了这一点，小剂量HCTZ与卡托普利合用，血压下降幅度明显，降压达标率、有效率均较高分别为67.4%、79.7%。表明了HCTZ+卡托普利联合治疗的有效性。未发现对血糖、血尿酸、血脂、肝功、肾功明显影响，不良反应少，因此联合治疗是安全的。以社区为中心随访患者失访率低，显著提高了服药依从性，亦提高了治疗的有效率、达标率。

可见，小剂量HCTZ与卡托普利联合应用可有效降低国人轻中度原发性高血压患者的血压。长期应用降压疗效更佳，安全耐受性好，而且价格低廉，社区随访、治疗可进一步提高患者服药的依从性，更符合我国国情。相信随着相关研究的不断深入和范围的不断拓宽，长期小剂量联合降压治疗在原发性高血压治疗中的应用将会越来越广泛。

1 丁绍祥.小剂量药物联合治疗高血压的可行性研究.中国全科医学，2011，14:4038-4041.

2 中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南(试行本).高血压杂志，2000，8:94-102.

3 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic:The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT).JAMA，2002，288:2981-2997.

4 Pitt B，Zannad F，Remme WJ.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.N Engl J Med，1999，341:709-717.

5 赵海燕，吴寿岭.氢氯噻嗪与螺内酯、卡托普利联合治疗原发性高血压.高血压杂志，2006，14:23-27.

6 Gallagher AM，Yu H，Printz MP.Bradykinin-induced reduction in collagen gene expression involves prostacyclin.Hypertension，1998，32:84-88.7 Radevski IV，Valtchanova ZP，Candy GP，et al.Antihypertensive effect of low-dose hydrochlorothiazide alone or in combination with quinapril in black patients with mild to moderate hypertension.J Clin Pharmacol，2000，40:713-721.