炎症前因子在缺血性脑卒中早期病情进展中作用研究

陕西省人民医院神经内二科（西安710068） 陈 岩 郭荷娜 李 伟 宋允章

进展性卒中常常导致早期神经功能恶化，与不良预后密切相关［1］。迄今为止，尚没有较好的治疗措施能有效防止早期神经功能恶化，也不能减轻其对脑卒中预后的影响。研究发现［2，3］，炎症因子在缺血性脑卒中早期神经功能恶化的发生中起重要的作用，一些炎症因子在血液中的高表达与早期神经功能恶化及预后不良独立相关。本研究检测急性缺血性脑卒中患者周围血液中炎症因子：超敏C反应蛋白（hs－CRP）、白介素－6（IL－6），白介素－18（IL－18）的含量，观察这些因子与缺血性脑卒中早期病情进展及预后的关系，进而探讨进展性脑卒中的发生机制。

资料与方法

1 一般资料 本研究共入选病例132例，其中男87例，女45例，年龄44岁～75岁（63.50岁±12.59岁），分别于发病24h内和72h，采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评价患者的病情严重程度。进展性卒中的评定标准：患者发病后72h与24h内比较NIHSS评分下降4分。除外脑梗死后出血、发生其他新梗死灶或因严重的感染、高热、心功能不全所致的病情进展，其中进展性脑梗死37例，非进展性脑梗死95例。

纳入标准：符合第四届全国脑血管病会议修订的诊断标准，均经头CT和（或）磁共振成像（MRI）证实，满足以下条件：①发病至入院时间在24h内的缺血性脑卒中患者；②年龄≥18岁；③ 无TIA和脑卒中史，近期无头外伤史，无慢性感染、心脏病史、肾功能障碍、肝功能障碍、恶性疾病或免疫抑制剂治疗者。排除标准：①发病前72h内应用抗凝、溶栓及抗生素药物；②有昏迷的患者；③有癫痫发作的患者。

2 方 法

2.1 标本收集：病人到急诊室或病房时，立即收集病人的血标本，将血浆的悬浊液置于3000转／min的离心机中离心5min，然后立即冷冻，储存在－70℃的冰箱待成批检测。

2.2 记录每个纳入患者的人口学特征、临床基线资料、实验室及特殊检查、治疗药物等资料。

2.3 血清IL－6、IL－18、hs－CRP的测定：采用上海西塘公司提供的试剂盒，均用酶联免疫法测定。

3 统计学方法 所有数据以均数±标准差表示，使用SPSS13.0统计软件处理。计数资料进行卡方检验，计量资料根据方差是否齐性进行独立样本t检验或t’检验；多因素分析采用Logistic多元回归分析。

结 果

1 进展性脑梗死组与非进展性脑梗死组IL－6、IL－18、hs－CRP水平比较：进展性脑梗死组血清IL－6、IL－18、hs－CRP水平明显高于非进展性脑梗死组（P＜0.05），见表1。

表1 两组IL－6、IL－18、hs－CRP水平比较（¯x±s）

2 Logistic回归分析：白细胞、血糖、IL－18进入到最后的回归模型，这表明白细胞、IL－18、血糖对脑梗死的进展与否的影响有统计学意义。这三项指标的参数估计值符号均为正，可认为它们是预示脑梗死发生进展的危险信号。从其比数比上看出，在因素白细胞、血糖固定不变时，因素IL－18的水平每增加一个等级（1ng／L）所引起的脑梗死发生进展的近似相对危险度为增加前的3.275倍；在因素IL－18、血糖固定不变时，因素白细胞每增加一个等级（1×109／L）所引起的脑梗死发生进展的近似相对危险度为增加前的1.871倍；在因素IL－18、白细胞固定不变时，因素血糖每增加一个等级（1mmol／L）所引起的脑梗死发生进展的近似相对危险度为增加前的1.213倍。对脑梗死发生进展的相对贡献：IL－18＞ 白细胞＞血糖，见表2。

表2 进展性脑梗死组Logistic回归分析

讨 论

进展性脑梗死的危险因素和发生发展过程较为复杂，目前认为进展性脑梗死可能是多种因素在不同时间和空间上发挥不同作用所产生的多样状态的组合。许多研究表明炎症在急性脑梗死的病理生理过程中起重要作用，而这些炎症反应则有炎症前细胞因子所介导，因而炎症前细胞因子在缺血性脑血管病中的作用已引起广泛关注。炎症前细胞因子是由免疫活性细胞产生的一系列免疫调节因子，在机体防御疾病及损伤修复过程中具有重要作用，但过多的表达又可加重组织损伤

IL－18为近几年发现的一种新白介素因子，有重要的免疫调节功能。Mallat等［4］发现IL－18mRNA 在人动脉粥样斑块中高度表达，主要定位于斑块中的巨噬细胞。DeNooijer等［5］发现转染IL－18基因的小鼠斑块胶原含量减少，内出血增加，出现易损斑块。左平详等［6］研究也发现IL－18与缺血性脑血管病密切相关。IL－18作为一个促炎症因子，会增加斑块的易损性，其升高程度与脑梗死的严重程度相关。在本研究中发现IL－18在进展性脑梗塞中明显升高，并进入回归模型，证实其为缺血性脑梗塞早期神经功能恶化的危险因素之一，减轻或拮抗其表达，可能为进展性卒中的早期干预提供新的思路。

血清IL－6是一种在多效细胞因子，与缺血性卒中的发生发展密切相关［7］。Matsumoto等研究发现血清IL－6水平与体温、血糖、纤维蛋白原以及梗死体积高度相关，回归分析证实血清中IL－6水平为早期临床症状加重的独立因素［8］。在本研究中发现，进展性脑梗死患者早期血清IL－6水平即明显高于非进展性脑梗死组，提示IL－6参与了缺血后级联反应，与早期的神经功能恶化有关，可以作为预测脑梗死进展的血清学指标。

hs－CRP可与配基结合激活经典补体激活途径，补体活化部分直接激活内皮细胞，在内皮细胞介导的白细胞滚动、黏附和渗出中起重要作用。它单独或与脂多糖、干扰素协同作用，促进单核细胞组织因子表达，导致动脉粥样硬化性血栓形成［9］。文献报道hs－CRP可以独立预测脑梗死的死亡率及心血管病变的发生率［10］，可以反映血循环系统中炎性因子的量及活性。在本次研究中进展性脑梗死组患者起病时的hs－CRP水平较非进展组明显升高，且具有统计学意义，对脑梗死早期病情是否进展具有一定预测意义。

综上所述，炎症前因子IL－6、IL－18、hs－CRP的高表达在脑梗死早期病情进展中具有重要作用，特别是IL－18是进展性脑梗死发生发展的重要因素。积极的采取措施抑制这种炎症反应可能是抑制脑梗死早期神经功能恶化的重要手段。

［1］ Serena J，Leira R，Castillo，et al.Neurological deterioration in acute lacunar infarctions：the role of excitatory and inhibitory neurotransmitters［J］.Stroke，2001，32：1154–1161.

［2］ Castellanos M，Castillo J，Garcia MM，et al.Inflammation－mediated damage in progressing lacunar infarctions：apotential therapeutic target［J］.Stroke，2002，33：982–987.

［3］ Vila N，Castillo J，Davalos A，et al.Levels of anti－inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke［J］.Stroke，2003，34：671–675.

［4］ Malat Z，Corbaz A，Sco azec A，et al.Expression of inter leukin－18in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability［J］.Circulat ion，2001，104（14）：1598－1603.

［5］ de Nooijer R，von der Thüsen JH，Verkleij CJ，et al.Overexpression of IL－18decreases intimal collagen con－tent and promotes a vulnerable plaque phenotype in apolipoprotein－E－deficient mice ［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24（12）：2313－2319.

［6］ 左平详，张国华.白介素－18与缺血性脑血管病［J］.脑与神经疾病杂志，2008，16（4）：573－575.

［7］ 刘清阁，边连防，陈晓红，等.脑梗死急性期血清IL－6、IL－8动态变化及其与脑梗死病情、预后的相关研究［J］.中国医师进修杂志（内科版），2006，29（9）：28－30.

［8］ Matsumoto T，Ikeda K，Mukaida N，et al.Prevention of cerebral edema and infarct in cerebral reperfusion injury by an antibody to interleukin－8［J］.Lab Invest，1997，77：119－125.

［9］ Rifai N，Tracy RP，Ridker PM.Clinical efficacy of an automated high－sensitivity C－reactive protein assay.［J］Clin Chem，1999，45（12）：2136－41.

［10］ Di Napoli M，Di Gianfilippo G，Sollecito A，et al.C－reactive protein and outcome after first－ever ischemic stroke［J］.Stroke，2000，31（1）：238－239.