苯磺酸氨氯地平片的制备及其溶出特性的研究

张 雯，闫志猛

(1.山东省医药工业研究所，山东 济南 250101;2.齐鲁制药有限公司，山东 济南 250101)

心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。苯磺酸氨氯地平作为二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。此外，本品还可通过扩张外周小动脉使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加而缓解心绞痛。我们通过方法学研究，建立了苯磺酸氨氯地平片的含量、含量均匀度及溶出度的测定方法;通过处方筛选，结合自制品与市售品L溶出曲线对比，确定了苯磺酸氨氯地平片中试处方，采用粉末直压工艺，使主药不受水分影响，同时利于大生产。

1 仪器与试药

1.1 仪器 岛津高效液相色谱仪、RCZ－8M型溶出度测定仪、YD－20型智能片剂硬度仪、JB－A型脆碎度测试仪、ZB－IB型智能崩解仪、DP/30型单冲压片机。

1.2 试药 苯磺酸氨氯地平(常州亚邦制药有限公司)、微晶纤维素(PH102型，美国FMC有限公司)、预胶化淀粉(善达，上海卡乐康包衣技术有限公司)、交联聚维酮(巴斯夫中国有限公司)、二氧化硅(湖州展望药业有限公司)、硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司)。

2 方法及结果

2.1 处方组成 苯磺酸氨氯地平片(规格:5 mg)在国内已有多家单位注册，结合活性成分的理化性质，我们拟用粉末直压工艺，规格以氨氯地平计为5 mg/片，处方如表1所示，制备1000片。

表1 苯磺酸氨氯地平片处方组成

2.2 制备工艺 称取处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀作为辅料混合物，称取处方量的苯磺酸氨氯地平，按等量递加方式加入到上述辅料混合物中，混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混匀，取粉末中间体测定含量，压片。

2.3 处方筛选 本品为口服普通片剂，依据片剂的基本评价指标(粉末流动性、片硬度、片脆碎度、片崩解度)进行初步的处方筛选，处方设计如表2所示。

表2 苯磺酸氨氯地平片处方设计

对上述处方进行粉末流动性、片硬度、脆碎度、崩解度、含量、含量均匀度的测定，结果如表3所示。

表3 苯磺酸氨氯地平片相关制剂指标评价

通过对比发现，依据处方4、5制成的成片性状、硬度、脆碎度、崩解度与市售品L较相近，选为预定处方。将处方4、5按前述工艺每处方制备10000片，进一步通过对比自制品与市售品L在pH 1.0盐酸溶液、pH 4.0枸橼酸－磷酸氢二钠缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液及水中的溶出特性确定最优处方。溶出方法及测定条件参考《日本厚生省药品体外溶出试验信息库—苯磺酸氨氯地平》［1］。结果见表4、表5。

依据《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》［2］中相似因子f2的规定对市售品L和自制品(处方4、5)进行相似性对比，结果如表5所示。

结果可见，处方5在4种考察的溶出介质中的溶出行为与市售品L相似性更高，因此处方5为最优选处方。

3 讨论

苯磺酸氨氯地平为白色至微黄白色结晶性粉末，微溶于水和乙醇溶液(99.5%)，对光、湿、热均较敏感，固体状态下长时间放置可变黄，溶液状态下长时间放置则发生明显降解。采用粉末直接压片工艺可以有效避免湿法制粒工艺可能引起的活性成分降解，同时所选辅料流动性、可压性、崩解性均良好，与活性成分粒度分布差异较小，有助于避免小规格片剂可能存在的含量均匀度不合格问题。溶出度对比结果显示，自制品与市售品溶出特性相似，进一步证明本品处方简单，工艺稳定，生产可行性较高［3］。

表5 市售品L与自制品相似因子(f2)对比

［1］国家食品药品监督管理局审评中心.日本厚生省药品体外溶出试验信息库［EB/OL］.http://www.cde.org.cn/recommend.do method=view＆id=457.

［2］国家食品药品监督管理局审评中心.国外参考指导原则［EB/OL］.http://www.cde.org.cn/guide.do method=showGuide＆id=208.

［3］张岱州，张曼红.萘哌地尔片分散片的制备及溶出度研究［J］.齐鲁药事，2010，29(3):171－173.