EMAP-Ⅱ对紧密连接相关蛋白occludin和ZO-1相互作用的调节和机制

王佐周，刘丽波，薛一雪，刘云会

（中国医科大学1.基础医学院病理学教研室，沈阳 110001；2.基础医学院神经生物学教研室，沈阳 110001；3.附属盛京医院神经外科，沈阳 110004）

血脑屏障主要由脑微血管内皮细胞、基膜和胶质细胞组成，相邻内皮细胞间的紧密连接能够封闭细胞间的缝隙，是血脑屏障主要的结构和功能基础。紧密连接主要由跨膜蛋白occludin、claudins家族、胞质附着蛋白ZOs家族及连接黏附分子等成分构成，它们的分布、表达水平以及蛋白之间相互作用的变化对紧密连接功能的调节至关重要［1］。虽然肿瘤组织部分破坏了血脑屏障，但仍然存在血肿瘤屏障（blood-tumor barrier，BTB），这限制了抗肿瘤药物进入肿瘤组织，严重影响了化疗疗效［2］。我们前期的研究结果显示，内皮—单核细胞激活多肽Ⅱ（endothelial-monocyte activating polypeptide Ⅱ ，EMAP-Ⅱ）能够通过下调内皮细胞的紧密连接相关蛋白occludin、claudin-5和ZO-1的表达水平，开放紧密连接，选择性地增加BTB的通透性，而对正常血脑屏障没有影响［3］。研究发现存在于内皮细胞膜上的α-ATP合酶被认为是EMAP-Ⅱ的功能受体，并且肿瘤的酸性环境使EMAP-Ⅱ与肿瘤组织血管内皮细胞膜上的α-ATP合酶的亲和力高于它与正常组织血管内皮细胞膜上α-ATP合酶的亲和力［4］，我们的研究证实EMAP-Ⅱ作用后通过选择性与肿瘤微血管内皮细胞膜上的α-ATP合酶结合，发挥选择性开放BTB的作用［5］。但EMAP-Ⅱ是否能够影响occludin和ZO-1的相互作用及其可能的调节机制均不清楚。研究显示，在调节紧密连接的信号分子中，PKC是调节紧密连接动态变化、影响细胞旁通透性的重要分子［6］。本研究……