Exendin－4通过抗氧化应激减轻糖尿病心肌病心肌纤维化的实验研究

丁贵娥，杨 静

糖尿病心肌病（DCM）是一种特异性心肌病，病理表现为心肌肥厚和心肌纤维化，其发病机制尚未完全明了，研究表明高血糖导致活性氧代谢产物（ROS）的增多、氧化应激增强激活基质金属蛋白酶（MMPs），进而引起心肌纤维化在其发病过程中起着关键作用［1，2］。Hisko等［3］指出，胰高血糖素样肽－1（GLP－1）能够通过激酶A（PKA）的激活减少活性氧的产生。Exendin－4是一种从蜥蜴毒液中分离出的含39个氨基酸的多肽。研究表明，在哺乳动物体内Exendin－4与GLP－1有相同的生理功能。本研究观察Exendin－4能否改善糖尿病心肌纤维化，以及这种效应是否通过抗氧化应激实现。

1 资料与方法

1.1 实验动物 38只清洁 Wistar雄性大鼠，6周龄，体质量180g～220g，自由进食、水。

1.2 大鼠DCM模型的建立 随机选取8只作为正常对照组（NC组）给予常规饲料，其余30只给予高糖高脂饲料（10%猪油、20%蔗糖、2%胆固醇、1%胆盐、67%常规饲料），4周后腹腔注射40mg／kg链脲佐菌素（STZ，Sigma公司，溶于0.1mol／L，pH4.2的枸橼酸缓冲液中）。对照组仅腹腔内注射等量的枸橼酸缓冲液。2周后血糖≥16.7mmol／L的大鼠为糖尿病模型。26只大鼠符合2型糖尿病标准，随机分为Exendin－4低剂量组（8只）、Exendin－4高剂量组（8只）、DCM组（10只）、Exendin－4低剂量组、Exendin－4高剂量组分别给予Exendin－4 4μg／kg、20 μg／kg每日皮下注射，治疗6周。DCM组仅给予高脂高糖饲料。

1.3 血标本的获取及观察指标 实验结束时以20%乌拉坦溶液4mL／kg腹腔注射麻醉，剖杀大鼠，心房内取血，离心分离血清，检测胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）。

1.4 组织标本的制备及观察指标 迅速取出心脏，在冰盐水中冲洗干净，滤纸吸去多余水分。在左心室中部留取小块组织，放入100g／L中性甲醛液内，24h后石蜡包埋。……