4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺研究

沈学全 吴永龙 包戚明 邵建平

(杭州福斯特药业有限公司，浙江 杭州 310012)

医药化工

4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺研究

沈学全 吴永龙 包戚明 邵建平

(杭州福斯特药业有限公司，浙江 杭州 310012)

研究了依巴尼嗪（Elbanizine)的重要中间体,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺。以脱氢醋酸为原料,经过水解、氨解、硝化、氯化四步反应合成了目标化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。四步反应总收率达到22.3%。其结构经由核磁氢谱(1H NMR),质谱(MS)和元素分析得以表征。

依巴尼嗪；脱氢醋酸；二甲基吡啶；合成工艺

依巴尼嗪(Elbanizine),属于第二代抗组胺药，用于缓解过敏性鼻炎等其它过敏的症状，无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。由法国Aventis Pharma研发，目前还处于临床阶段。化合物,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶（简称：二甲基吡啶）为依巴尼嗪的重要的起始中间化合物[1]。

在依巴尼嗪的的合成文献报道[1-2]中，没有对二甲基吡啶的合成的详细描述。在文献[3]中，提供了二甲基吡啶的合成路线(见图1)，它以6-甲基-3-乙酰基-2,4（H)-吡喃二酮（简称：脱氢醋酸）为原料，经过氨解，硝化，氯化三步反应得到二甲基吡啶化合物；但是在第一步氨化反应中，需要高温高压的条件，难以应用于生产中；并且文献中三步反应的转化率和收率也比较低。

在文献[3]报道中，利用脱氢醋酸（2）为原料，经过水解和氨解两步反应制得（4），反应条件较为温和利于工业化，但是两步反应总的质量收率仅为34.8%，合成路线见图2。文献中水解反应[3]使用氯仿萃取，我们直接将水负压蒸干，然后重结晶，所得产物颜色白，收率高；……