异甜菊醇及其衍生物的合成与应用研究进展

吴婷婷 石浩

(浙江工业大学，浙江 杭州 310014)

医药化工

异甜菊醇及其衍生物的合成与应用研究进展

吴婷婷 石浩

(浙江工业大学，浙江 杭州 310014)

甜菊糖苷是一种天然甜味剂，在酸性条件下水解为异甜菊醇。异甜菊醇具有降血压、降血糖、抗炎和抗肿瘤等生理活性。本文对异甜菊醇及其衍生物在抗炎、抗肿瘤、手性催化和分子识别方面的应用研究进行了总结。

异甜菊醇；衍生物；抗炎；抗肿瘤；手性催化；分子识别

0 前言

甜菊(Stevia rebaudiana Bertoni)又名甜叶菊、甜草，属菊科、斯台维亚属的多年生草本植物[1]。原产南美巴拉圭与巴西两国交界的阿曼拜山脉中，当地土著族很早就将甜菊作为糖料使用，如做甜茶、饮料等。

甜菊糖苷(Steviol glycosides,SGs，1)是从甜叶菊的叶片中提取的一类天然甜味剂，到目前为止，已从甜叶菊中分离出至少8种不同甜度的甜菊苷。其中莱包迪苷A甜度为蔗糖的350~450倍，而热量仅为蔗糖的1/300[2]，特别适合三高人群。通过致突变、致癌、致畸试验及急性毒性和亚急性毒性研究表明，甜菊糖苷具有安全低毒的特点，并且获得了中国卫生部、中国食品添加剂协会、美国食品及药物管理局(FDA)的认证[3]。正是由于甜菊糖苷甜度高、低热、低毒的特点，它在全世界广泛地用作天然甜味剂或营养食品补充剂，而且能辅助治疗某些疾病，如糖尿病、高血压、肥胖症、心脏病和小儿龋齿等[4]。

异甜菊醇 (Isosteviol，2)是由甜菊糖苷水解得到的一种具有贝叶烷骨架的四环二萜化合物，大量研究表明它可作为植物生长调节剂[5-6]及一种新胰岛素增敏剂用于Ⅱ型糖尿病的治疗[7-8]；在抗高血压[9-10]、抗心肌缺血复灌损伤[11-13]等方面有重要作用，还可作为DNA拓扑异构酶﹑DNA聚合酶的抑制剂[14-18]。

1 异甜菊醇

甜菊糖苷不能被胃肠道吸收，可被大鼠内肠道菌群降解为甜菊醇(Steviol，3)，甜菊醇可由甜菊糖苷经高碘酸钠氧化水解得到[19-21]。但甜菊醇在酸性条件下很不稳定，在酸的作用下，13位羟基和16，17位双键发生分子内重排反应[22]，形成其同分异构体异甜菊醇。该化合物于1955年由Mosetling E和Nes W R首次报导[23]。

用酸水解甜菊糖苷时，在糖苷键水解的同时，发生Wagner-Meerwein重排，该结构中不再有羟基和双键，而出现了一个新的羰基，使得分子脂溶性明显增加。

2 异甜菊醇的衍生物及其应用

2.1 微生物转化

Chang S F等人利用毛霉MR 36，犁头霉ATCC 24169和黑曲霉BCRC 32720对异甜菊醇进行了微生物转化，得到9个多羟基化合物[24]，化合物4~17可以激活糖皮质激素受体(GC-GR)，加强了核受体的转录调节，从而抑制炎症介质的基因表达。

Chang S F等报导了利用异甜菊醇合成异甜菊醇肟 （24），再用黑曲霉BCRC 32720和犁头霉ATCC 24169对异甜菊醇肟进行微生物转化[28]，得到6个代谢物，其中化合物26和化合物29抑制NF-κ B活性，化合物25，27，30~32抑制AP-1的活化，其中化合物29的抗菌、抗炎活性能达到地塞米松的活性，而化合物30的抗菌、抗炎的活性比地塞米松的活性高。

Welligton L B等研究发现异甜菊醇的酮羰基在过氧酸条件下可以形成内酯[25]，生成异甜菊醇内酯（18），化合物18具有抑制大鼠线粒体氧化磷酸化作用。

Chou B H等利用毛霉MR 36，黑曲霉BCRC 31130和犁头霉ATCC 24169对异甜菊醇内酯（18）进行微生物转化[26-27]，得到5个代谢物。化合物19~ 23在脂多糖诱导RAW 264.7的巨噬细胞表达中，抑制了促炎症转录因子如激活蛋白-1(AP-1)，核因子-κ B(NF-κ B)等转录活性，进而抑制炎症介质的基因表达，达到抑制炎症的作用。

2.2引入α-亚甲基环戊酮活性基团

Fu J T等人研究了一些天然二萜化合物及其衍生物的生物活性[29-30]，结果发现，具有α-亚甲基环戊酮单元的化合物对革兰氏菌有较强的抑制活性，且具有明显的抗肿瘤活性；而没有这个α-亚甲基环戊酮单元的化合物，则没有活性或活性很低，因此，他们提出α-亚甲基环戊酮基团是二萜化合物的抗菌、抗肿瘤的活性中心。

Tao J C等对异甜菊醇D环修饰，成功的引入α-亚甲基环戊酮结构单元[31]，得到化合物33，研究表明化合物33在体外具有抗肿瘤活性，它对肿瘤细胞MGC-803(IC50=2.22)和MDA-MB-231(IC50= 1.58)抑制的活性比阿霉素(MGC-803(IC50=2.53)和MDA-MB-231(IC50=2.26))高。

2.3 异甜菊醇的19位修饰合成手性催化剂

Tao J C等首次将异甜菊醇合成酰氯，然后和4-羟基脯氨酸反应，生成了两种新型的两性手性催化剂（34~35），其中化合物34可催化邻硝基苯甲醛和环己酮的不对称Aldol反应，产率为98%，dr(anti: syn)=99:1,ee＞99%[32-33]。

随后，他们报道了用异甜菊醇与L-苏氨酸，L-丝氨酸衍生制备得到化合物36~37，其中化合物37可催化对硝基苯甲醛、苯胺和羟基丙酮的不对称Mannich反应，产率为92%，dr(anti:syn)=91:9,ee= 94%[34]。

2.4 由异甜菊醇制备具有分子识别能力的主体化合物

近年来，大环化合物的合成与衍生引起了大家的兴趣，其中大环配合物易变的空间构型及电子结构，使其在分子识别上面有特殊的功能[35]。异甜菊醇具有贝叶烷结构，易于其他配体结合形成大环化合物。

Andreeva O V等人[36]研究了异甜菊醇在芳香族溶剂中的结晶行为，发现异甜菊醇可以从芳香族混合溶剂中选择性地分离富集其中一些成分。异甜菊醇在含有甲苯/苯（1/1）的混合物中析出晶体，晶体中含有80%甲苯和20%苯；异甜菊醇从商品二甲苯中（含有26.56%邻二甲苯、17.30%苯乙烷、56.14%间和对二甲苯）析出晶体，晶体中含有41.90%邻二甲苯、4.54%苯乙烷、53.56%间和对二甲苯；异甜菊醇从苯乙烯/苯乙烷（1/1）的混合溶剂中析出晶体，晶体中只包结有苯乙烯；从苯乙烯/异丙苯（1/1）的混合溶剂中析出晶体，晶体中也只含有苯乙烯；异甜菊醇从邻硝基苯胺/对硝基苯胺（1/1）的混合溶剂中析出结晶，晶体中只含有邻硝基苯胺；从间硝基苯胺/对硝基苯胺（1/1）混合溶剂中析出结晶，晶体中只含有间硝基苯胺。

Kataev V E等将异甜菊醇通过羧基桥连二胺类化合物得到二聚物（38~41）。以水-氯仿层模拟生物膜，测试了其识别转移氨基酸的能力，结果表明化合物38~40对氨基酸的识别转移能力与二苯骈-18-冠-6相当，其中化合物38对D、L-色氨酸的转移能力要优于二苯骈-18-冠-6[37]。

他们又将异甜菊醇16位还原为羟基，再以酯键桥连得到二聚物化合物（42~45），结果表明化合物42~45在体外，对结核分枝杆菌H37RV表现中等程度的抑制作用,并随着链长的增大，抑制作用越强[38]。随后，他们报导了化合物42~45抗结核活性跟Fe(ш)通过亲脂性结核分枝杆菌的细胞膜和运输Fe(ш)载体有关[39]，它们对Fe(ш)具有识别转移能力，通过19位的羧基跟Fe(ш)结合，可将Fe(ш)运输到细胞膜内。

Garifullin B F等人通过酰肼反应，在16位或者19位把2分子的异甜菊醇连接成二聚物，得到化合物45~46，化合物45~46在体外对结核分枝杆菌H37RV具有抑制作用[40]。

Belykh D V等人利用卟啉和2分子的异甜菊醇形成一个具有卟啉环和两个贝叶烷结构的大环化合物（化合物47）[41]。期望把卟啉治疗肿瘤组织的高选择性和分子识别的优点和异甜菊醇可以抑制冠心病、脑出血的优点协同起来，增加其活性。

Ravil N K等人利用2分子的异甜菊醇、丙二酸和富勒烯(C60)合成一个大环结构（化合物48），化合物38这种结构增加了亚甲基富勒烯的共轭作用[42]。

Korochkina M等人[43]将异甜菊醇连接到杯（4）和杯（6）芳烃上，得到杯芳烃衍生物(50~52)。

3 结语

甜菊糖苷原料易得、成本低、毒副作用小，将甜菊糖苷水解制备异甜菊醇，通过对异甜菊醇进行结构修饰，可得到一系列具有抗炎、抗肿瘤活性、手性催化和分子识别功能的化合物，在新药研发和手性催化中具有广阔的应用前景。

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Research Advance in Synthesis and Application of Isosteviol and its Derivatives

WU Ting-ting,SHI Hao
(Zhejiang University of technology,Hangzhou 310014,China)

Isosteviol is obtained by acid hydrolysis of stevioside which is used as a natural sweet glycoside,it has been found that isosteviol has good biological activities including antihypertension,antihyperglycemia,antiinflammatory and antitumor.In this paper,the applied research advancement of isosteviol and its derivatives in anti-inflammatory,antitumor,chiral catalysts,molecular recognition are reviewed.

isosteviol;derivates;anti-inflammatory;antitumor;chiral catalysts;molecular recognition

1006-4184（2012）05-0016-06

2011-10-18

石浩，男，副教授，硕士生导师，从事有机合成研究。