EML4-ALK在非小细胞肺癌中的研究进展

赵 明综述，宋 勇审校

0 引 言

在全球范围内，肺癌是发病率最高和死亡率最高的恶性肿瘤［1］，其中NSCLC发病率占所有肺癌发病率的80%，每年新发肺癌病例约为150万。一系列研究表明，棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)-间变性淋巴瘤酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)在肺癌患者中的阳性率约为3% ～8%［2］，据此估算全球每年新发的肺癌患者中大约有70000人的发病可能与EML4-ALK基因相关。EML4-ALK基因的发现及相关研究是2009年NSCLC的10大事件之一。现已将EML4-ALK作为新的NSCLC诊断标志和治疗靶标［3］。

1 EML4-ALK的研究背景

在所有的肿瘤发病因素中，染色体易位约占20%［4－5］。融合基因即为染色体易位的产物，是淋巴系统、血液系统、结缔组织肿瘤的主要致病因素之一［6］，但融合基因所致的实体瘤较为少见。2007年，Soda等［7］在Nature报道发现了1种可以诱发肺癌的融合基因，在2号常染色体短臂上转化形成，其N末端由EML4基因编码，C末端由ALK基因编码。在动物模型实验中，EML4-ALK位于转染细胞的细胞质，可诱导大鼠3T3细胞转化为肿瘤细胞。将EML4-ALK注射于裸鼠时可诱发肿瘤。随后在Inamura等［8］及Shinmura等［9］的研究中，发现 EML4-ALK 在 NSCLC患者中表达的阳性率为0.9% ～2.6%，而其他的实体瘤中表达均为阴性［10］。

2 EML4-ALK融合基因的结构

目前已证实EML4包含卷曲螺旋区域的部分是使融合基因具有转化能力的基本区域，与ALK形成二聚体后间接激活该融合基因［11］。迄今已在肺癌细胞中鉴定出多种EML4-ALK融合基因的变异体，所包含的EML4具有不同的截点，这些截点位于外显子2、6、13、14、15、18、20 区域，而 ALK 基因的截点只存在于外显子20的区域。这些变异体都具有生物学功能［12］。有文献报道［13］在乳腺和肠道肿瘤中也检测出了EML4-ALK基因变异体，但不同变异体的临床意义尚未明确。……