心房颤动或心力衰竭患者应用决奈达隆安全性的Meta分析

郇强 袁震 申捷

（1.上海市浦东周浦医院心内科，上海 201318；2.复旦大学附属金山医院重症监护室，上海 201508）

盐酸胺碘酮是临床上治疗急性心肌梗死、充血性心力衰竭引起的室性心律失常的常用抗心律失常药物[1]。决奈达隆与胺碘酮的化学结构相似，与盐酸胺碘酮相比，决奈达隆在组织中的积聚少，可较快达到治疗浓度，药物的半衰期短。2006年，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准决奈达隆用于治疗阵发性或持续性心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者以及AF高危人群，以降低上述患者的心脏病住院率[2]。另外，决奈达隆可降低有心血管疾病危险因素（年龄≥70岁、高血压、糖尿病、有脑血管意外史、左心房直径＞50 mm或左心室射血分数≤40%）的窦性心律患者的再住院率[2]。然而，在短期研究中，决奈达隆预防AF复发的效果不如胺碘酮，近年来还有不少决奈达隆的不良反应事件报告。因此，本Meta分析旨在系统地评估决奈达隆治疗心房颤动或心力衰竭的安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机检索美国国立医学图书馆的医学文献数据库（PubMed）、万方数据库和中国生物医学文献数据库（CBMdisc）1990年1月—2011年8月公开发表的文献，英文检索关键词为：“dronedarone，”“atrial fibrillation，”“atrial flutter”and“heart failure”；中文检索关键词为：决奈达隆，心房扑动（房扑），心房颤动（房颤），心力衰竭（心衰）。同时查阅其他有关回顾分析文献中引用的文献，手工检索外文杂志的有关文献或摘要。

1.2 文献纳入标准 （1）研究对象年龄≥18岁；（2）研究设计为随机对照临床试验；（3）样本量≥100例，有足够的统计学把握度。

1.3 研究终点 （1）主要研究终点：总死亡率和心血管病死亡率；（2）次要研究终点：室性心律失常、卒中、肺栓塞、急性冠脉综合征、心衰加重再住院。

1.4 统计学处理 由2人分别进行资料收集、整理、核对，并建立相应的数据库。采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0统计软件进行统计分析，通过异质性检验后，给出Meta分析的森林图、合并的相对危险度（relative risk，RR）以及其95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）。以α＝0.05为检验水准，当研究的文献资料存在异质性时即P＜0.05时，采用随机效应模式进行Meta分析；如各文献同质即P＞0.05时，则采用固定效应模式（Peto法）。本研究采用随机效应模式（Mantel-Haenszel）进行Meta分析。针对发表性偏倚的控制，采用最常用的识别方法即RevMan软件自带的漏斗图（funnel plot）来估计。

2 结 果

共检索到27篇文献。通过审查标题和摘要，剔除17项研究。对剩余的10篇文献进行了审查，评估是否符合纳入标准。最终符合所有标准的文献共7篇，患者10676例，见表1。

我们确定 Hohnloser等[5]的研究是异质性来源，在统计分析时，排除该研究的结果。漏斗图视觉评估无发表偏倚，见图1～4。

表1 入选的7项研究的基线特征

图5 决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者总死亡率的影响

森林图中汇集了6项研究结果，见图5～8。左侧姓名是研究的第1作者名。黑色的正方形代表研究的RR，水平线为相应RR的95%CI。黑色的正方形面积反映每个试验在此Meta分析中的权重。垂直线对应没有相应的效果（RR＝1.0）。如果CI包含1，则试验组和对照的效果差异未达到统计学意义（P＞0.05）。森林图底部和钻石代表 Meta分析的总体治疗效应（每个研究RR的加权平均值）。

决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者总死亡率的影响结果见图5，总RR（95%CI）为1.75（1.15～2.66）。决奈达隆治疗增加了心房颤动或心力衰竭总死亡率，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者心血管病死亡率的影响结果见图6，总RR（95%CI）为2.33（1.49～3.64）。决奈达隆治疗增加了心血管病死亡率，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

图6 决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者心血管病死亡率的影响

决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者心衰恶化率和住院率联合终点的影响见图7，总RR（95%CI）为1.57（1.13～2.18）。决奈达隆治疗增加了心衰恶化率和住院率，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者室性心律失常发生率的影响见图8，总RR（95%CI）为1.45（0.57～3.66），两组之间的差异没有统计学意义（P＞0.05）。

图7 决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者心衰恶化率和住院率联合终点的影响

图8 决奈达隆对心房颤动或心力衰竭患者室性心律失常发生率的影响

3 讨 论

本Meta分析结果表明，决奈达隆治疗后导致心血管患者的死亡率增加与药物的应用时间无关，其原因可能与决奈达隆加重了心力衰竭以及使肾功能恶化和校正的QT间期延长相关[10]。决奈达隆具有心脏保护作用，能降低心室率和维持窦性心律[11]。然而，本Meta分析发现，决奈达隆增加了心血管病死亡率。决奈达隆使心力衰竭的病情加重，增加了心力衰竭相关的住院率。最好避免将决奈达隆应用于纽约心脏协会分级（NYHC）为IV级和射血分数下降伴有最近病情加重的患者[11]。决奈达隆可以阻断多个离子通道，有增加心律失常发生率的倾向[12]。

基于多项临床研究结果，2011年欧洲药品管理局人用药品委员会议（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）建议限制决奈达隆的使用。决奈达隆应当仅用于发作性或持久性房颤患者成功电复律后维持窦性心律。由于决奈达隆增加了肝、肺和心血管不良事件危险，因此仅应作为替代治疗选择。然而，决奈达隆在非持续性房颤患者中仍是一种有效的治疗选择。CHMP认为，在告知医师和患者需要采取措施减少肝、肺和心脏损伤的情况下，在此类患者中决奈达隆的获益超过风险，建议包括：（1）决奈达隆治疗应限于已应用过其他抗心律失常药物后，并由专科医师监测；（2）决奈达隆不能在持续性房颤、心衰或左室收缩功能不全的患者中应用；（3）如果房颤复发，医师应考虑中断决奈达隆治疗；（4）决奈达隆不能用于既往肝或肺损伤后应用胺碘酮治疗的患者；（5）应用决奈达隆的患者须监控肝、肺功能，尤其应在治疗的前几周密切监控肝功能。

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