射频消融术联合伽玛刀治疗5cm以下肝癌

孔轶

射频消融(Radiofrequency Ablation，RFA)自 90年代初Rossi等［1］报道以来，以其微创、安全、有效的特点，目前在肝癌治疗中获得广泛认可［2，3］。但是由于射频消融有一定局限性，常须反复多次治疗或者联合其他治疗方法以达到更加理想的治疗效果。基于此，我院自2005年起开始采用射频消融联合伽玛刀治疗5cm以下肝癌，并进行临床随机对照研究，现将结果报告如下。

资料与方法

1.临床资料:全组患者84例均为首诊肝癌，均为≤5cm单发病灶，无门脉癌栓及肝外转移，病例经AFP、B超、CT或MRI等检查符合原发性肝癌临床诊断标准，随机分为RFA－γ刀组及RFA组进行临床对照研究。RFA－γ刀组39例，男性33例，女性6例，年龄34～70岁，中位年龄49岁，其中小肝癌(病灶直径＜3cm)13例，肝功能Child分级A级27例，B级12例，AFP阳性者19例。RFA组45例，男性36例，女性9例，年龄32～72岁，中位年龄51岁，其中小肝癌(病灶直径 ＜3cm)14例，肝功能Child分级 A级31例，B级14例，AFP阳性者22例。两组患者资料经对比无统计学差异(P ＞0.05)。

2.治疗方法

1)RFA:引导及动态观察采用GE L5型彩超;射频治疗仪采用美国泰科威利(Tyco Valleylab)Cool－Tip RF System治疗仪，射频电极为中空冷循环电极(17G单束电极，长度15cm)，前端射频发生裸露端3cm。术前B超引导下选定穿刺点，设计穿刺路径，先行肝穿刺活检，再根据瘤体深度行射频电极穿刺，B超确认射频电极裸露端位于肿瘤最下部后先开启冷循环泵，然后选择阻抗模式进行RFA治疗，每个位点治疗时间设为12分钟，平均每个位点10分钟，根据瘤体大小、位置及不规整性，采用每次退1cm的多针、多点、多层面重叠治疗，直至肿瘤浅面，使凝固区域超过瘤体0.5～1cm，力争达到肿瘤完全毁损。治疗结束时，测定局部温度，最后针道加热至90℃～100℃后退针，起进一步烧灼针道和止血作用。术中同时心电监护并备齐抢救药品，术后予一周左右护肝及相应对症支持治疗。

2)γ刀:治疗组病人射频消融治疗后约2周，一般情况良好即可开始行γ刀治疗，治疗前常规复查肝脏CT、肝功能及AFP。伽玛刀采用LUNA－260型月亮神伽玛射线立体定向回转聚焦放疗系统。使用真空体模固定体位，患者平静呼吸，行CT增强扫描定位(病变部位层距3cm，病变两端5cm层距)，必要时延迟扫描，获图像资料输入TPS治疗计划系统，适形设计照射野。计划靶体积(PTV)确定原则如下:射频后坏死病灶外扩0.5～1 cm。同时采用剂量体积直方图(DVH)优化，确保靶区内剂量分布均匀，靶区临近器官不超过耐受剂量。50%的等剂量曲线覆盖靶体积(PTV)，60% ～70%等剂量线包绕大体肿瘤体积(GTV)。分次照剂量3.5～4Gy/次，3～5次/周，共治疗10次，PTV总剂量35～40 Gy。治疗时治疗期间给予常规保肝治疗，同时避免使用任何化疗药物。

3.病例随访及疗效评价:单纯RFA后1月，RFA+γ刀于γ刀后1月开始复查增强CT及AFP。若原肿瘤部位有强化考虑为肿瘤残留，则再行治疗。以后每2～3月复查CT及AFP，一年后4～6月复查CT及AFP。随访过程中，根据CT表现及AFP变化确定病情。随访期间CT显示原治疗区域内部或周边有强化考虑肿瘤局部复发;原治疗区以外的肝内强化灶考虑为肝内转移;脉管栓塞或肝外脏器转移考虑远处转移。证实复发或转移患者均再行RFA或者TACE治疗。以1、2、3年总生存率及复发转移率作为评价指标。

4.统计学方法采用SSPS17.0软件对相关数据进行统计分析，组间比较采用χ2检验，P＜0.05有显著性差异。

结 果

1.血清AFP变化:术前AFP阳性的41例患者，术后24例转阴，15例下降但未转阴，2例升高。

AFP转阴率58.5%，下降率95.1%。

2.总生存率:全组病例随访至2011年5月，RFA－γ刀组1、2、3年总生存率较单纯RFA组稍高，但无统计学差异(P＞0.05)(表1)。

表1 两组疗法生存率比较

3.复发转移率:全组病例随访至2011年5月，全组共30例患者复发转移，其中局部复发11例，肝内转移19例，两组均无远处转移。两组病人1、2、3年复发转移率分别为 RFA－γ刀组:5.1%、17.9%、28.2%;单纯 RFA 组:8.8%、26.7%、42.2%。虽然RFA－γ刀组低于 RFA组，但统计学无差异(P﹥0.05)。复发转移病人中再观察局部复发率和肝内转移率，可看到RFA－γ刀组局部复发率明显低于RFA组，差异有统计学意义(P＜0.05)(表2)，而肝内转移率两组相差不大，无统计学差异(P ﹥0.05)。

表2 两组局部复发率比较

4.不良反应:RFA不良反应主要为肝区及穿刺点疼痛、发热和一过性的转氨酶升高，予以对症、护肝治疗后，均在一周左右恢复正常，全组病人RFA后无一例针道种植、肠穿孔、胆囊穿孔及肿瘤破裂出血等严重并发症发生。γ刀治疗不良反应主要为上腹不适、食欲减退、轻度恶心呕吐及肝区疼痛，给予护肝及对症支持治疗均能缓解，入组病人未出现严重放射性肝损伤，无II级以上骨髓抑制病例。

讨 论

经过10余年时间发展，射频消融已成为肝癌治疗的常规手段之一，特别是≤5cm肝癌最为适合［4，5］。但射频消融作为一种局部治疗手段，消融范围有限，Livraghi等报道≤5cm肝癌完全消融率由70% ～90%不等［6］。尽管目前国内射频消融多采用多针、多点、多层面重叠治疗，力求达到完全消融，但仍存在多种因素影响射频消融效果:(1)肿瘤靠近主要大血管，血流降温作用;(2)肿瘤贴近胆囊、结肠、胃和膈肌等重要脏器，限制了超声引导下经皮穿刺RFA的程度;(3)肋骨影响所致布针困难;(4)消融过程中产生气体形成伪像干扰致深部区域遗漏［7］。虽然目前已通过改进操作使射频消融疗效提高，但上述各种因素仍导致三维上出现漏空现象使射频疗效降低以致病灶消融不完全，引起复发转移，因此与其他治疗手段相结合，提高射频的消融范围，减少转移复发，是提高射频消融治疗效果的重要手段。现在较为常用的方法有经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)联合RFA、RFA联合经皮肝穿刺瘤内无水乙醇注射(PEI)等，但是有关RFA联合联合伽玛刀治疗肝癌的报道国内少见。

伽玛刀(简称γ刀)同样是一种非常有效的局部治疗方法，它是立体定向放射治疗的一种特殊形式，采用旋转聚焦原理，使装在旋转式源体上的多个60钴放射源(本文所采用伽玛刀为42颗钴源)围绕病灶中心做锥面旋转聚焦运动，以非共面方式从不同方向穿射正常组织而将焦点聚焦至肿瘤。其最大特点是肿瘤中心部位接受照射高剂量，而肿瘤周边缘剂量呈梯度下降，使高剂量区的剂量分布与靶区实际形状相适应，在尽可能保护正常组织的同时明显提高肿瘤照射剂量，既提高了治疗增益比，又提高了肿瘤的局部控制率。在肝癌治疗方面，因其较少出现严重放疗并发症，且有效率较高，目前已成为肝癌治疗的重要方法之一［8－11］，现国内报道较多的是γ刀治疗小肝癌和γ刀联合TACE治疗肝癌。但是作为一种局部治疗，γ刀治疗肝癌仍有缺点:(1)为保护正常组织，不能过分扩大放射野，对于不规则肿瘤，放疗剂量存在不均匀性;(2)负压袋的塑型、患者皮肤伸缩、呼吸运动、胃肠内容物等均可能影响到摆位的准确性，继而影响定位。上述均会造成肿瘤部分区域放疗剂量不足，因此γ刀治疗肝癌也应考同其他治疗手段相结合以提高疗效。

鉴于RFA和γ刀治疗肝癌均有确切疗效，但同时两者均可能存在治疗不彻底性，我们试将两者结合起来，以提高肿瘤杀灭率、降低复发率。本组研究结果显示，RFA－γ刀组较单纯RF组3年总生存率稍高，但无统计学意义(P＞0.05)，这可能系本实验病例数较少，观察时间较短造成，远期疗效尚有待进一步随访观察。两组1、2、3年复发转移率分别为5.1%、17.9%、28.2% 和 8.8%、26.7%、42.2%，其中局部复发率方面两组分别为0%、2.6%、5.1%和4.4%、13.3%、20%，RFA－γ刀组控制局部复发率方面明显优于RFA组(P﹤0.05)，而肝内转移率两者近似，这主要由于局部治疗无法对肝癌形成病因治疗所致。此结果说明对于≤5cm、单发病灶肝癌，RFA+γ刀可以明显减少局部复发，有助于提高RFA的治疗效果，继而减少复发转移。我们认为，两者联合治疗肝癌主要有以下优点:(1)γ刀可以很大程度减少三维漏空，使RFA治疗后残余肿瘤细胞受到二次杀灭，提高治疗彻底性;(2)RFA治疗时，消融范围超过瘤体0.5～1cm以形成安全边界，γ刀治疗时PTV在此边界外扩，安全边界扩大，同样提高治疗彻底性;(3)RFA后肿瘤凝固坏死，影像学上形成清晰边界低密度灶，方便γ刀定位;(4)因RFA后肿瘤基本凝固坏死，可明显减少γ刀治疗肿瘤部分区域放疗剂量不足的几率;(5)RFA后行γ刀，总体剂量较根治性放疗低，更有利于保护患者肝功能，降低严重放射性肝损害几率。

综上所述，对于5cm以下肝癌，射频消融术联合伽玛刀治疗是提高射频消融术疗效的有效方法，能明显减少复发转移，从而提高远期疗效。但本研究仍有两点值得注意，首先，随访时间较短，需要进一步累积样本、增加随访时间以观察远期生存率;其次，所选病例均系单发病灶，对多发病灶能否取得相同疗效尚需进一步研究。

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