蒿甲醚胶囊的制备及其含量研究

钟 飞，鲍光明，党明珠

（1.荆州理工职业学院 化学工程系，湖北 荆州 434000；2.江西农业大学 动物科技学院，江西 南昌 330045；3.沙市第一中学，湖北 荆州 434000）

蒿甲醚是由中国科学院上海药物研究所与昆明制药厂合作研制成功的抗疟药，该药是世卫组织推荐的抗疟药物[1].目前，该药的注射剂、胶丸剂、胶囊剂、片剂型等多种剂型已在国内上市[2-5].蒿甲醚胶囊上市多年，但是并没有关于蒿甲醚胶囊处方的的报道，本文摸索出一套工艺简单，成本低廉，溶出度好的蒿甲醚胶囊处方，并对制剂进行了质量考察.

1 仪器与试药

1.1 仪器

Waters 2695高效液相色谱仪（北京京科瑞达科技有限公司）；Varian Cary 100 Conc紫外-可见分光光度计（美国Varian公司）；831KF水分测定仪（上海万捷科技有限公司）；PB-20型酸度计（北京曼科科技有限公司）.

1.2 试剂

蒿甲醚原料药来源于海南中和多肽药物研发有限公司（批号：021101、021102、021103），蒿甲醚对照品来源于中国药品生物制品检定所（批号：0271-9701），蒿甲醚被仿品来源于昆明制药集团股份有限公司（批号：02076202），糖粉、润滑剂、淀粉、十二烷基硫酸钠来源于上海昌为医药辅料技术有限公司.

2 处方与制备

蒿甲醚是水难溶性药物，结合辅料的性质及成本因素的考虑，将蒿甲醚胶囊的处方确定为：稀释剂（填充剂）：糖粉、淀粉；润滑剂：聚乙二醇、十二烷基硫酸钠.

2.1 处方的筛选

2.1.1 填充剂及其用量的选择

选择淀粉和糖粉为填充剂，是因为淀粉和糖粉成本低、性质稳定，与多数药物不反应，并且淀粉是良好的稀释剂和崩解剂，能使疏水性药物很快地崩解[6].结合已上市产品，设定蒿甲醚的规格为40 mg，则原料药含量为40 mg，通常情况下，辅料的用量是主药的5倍，所以选择填充剂用量为200 mg；润滑剂的量一般约为主料的1/20，所以润滑剂的用量确定为2 mg，因此设计每粒胶囊装量为242 mg左右，设计以下四个处方方案（见表1），按照相同的制备工艺填充胶囊，根据试验结果（见表2）选择填充剂最佳配比和用量.

表1 填充剂用量的筛选四个处方方案Tab.1 Four prescriptions approach of filler content

表2 筛选填充剂用量的检验结果Tab.2 The screening results of filler content

试验结果表明：在处方4中，当胶囊中淀粉和糖粉用量的比例为6.5∶1时，胶囊的装量差异、崩解度和溶出度都比较好.处方1中淀粉为唯一的稀释剂时，胶囊的溶出度反而降低.处方2只用糖粉做填充剂，胶囊的装量差异不符合要求；处方3淀粉与糖粉的用量比例为1∶1时，胶囊的崩解度和溶出度都没有处方4好.根据以上试验结果，确定处方中填充剂：淀粉为173.3 g，糖粉为26.7 g.

2.1.2 润滑剂及其用量的选择

从表2的试验结果可以看出，处方4虽然比处方1、处方2和处方3要好，但溶出度依然不是很好.因为蒿甲醚药物的疏水性，需要选择促进蒿甲醚药物溶出和崩解的水溶性润滑剂，所以我们对处方进行了相应的调整，分别选十二烷基硫酸钠、滑石粉、PEG作润滑剂，试验结果见表3.

表3 润滑剂选择及其胶囊检验结果Tab.3 Selection of lubricants and the capsule determination result

结果表明：处方2用滑石粉作润滑剂，装量差异很大；处方3用PEG作润滑剂，溶出度不及处方1好；处方1用十二烷基硫酸钠作润滑剂，由于十二烷基硫酸钠水溶性好，其加入可以增加药粉的流动性，并且还能改善蒿甲醚药物的疏水性，有利于蒿甲醚胶囊的崩解和溶出，所以选择用十二烷基硫酸钠作蒿甲醚药物的润滑剂.

2.1.3 主药与辅料相互作用的试验

按处方量确定的比例分别取糖粉、淀粉、十二烷基硫酸钠和蒿甲醚，参照中国药典蒿甲醚胶囊质量标准[7]，结合文献[8]的方法测定蒿甲醚胶囊含量，同时进行空白对照试验，试验结果见表4.

表4 主药与辅料相互作用试验Tab.4 Interaction test between principal agent and supplements

2.2 工艺筛选

2.2.1 填充胶囊环境湿度和温度的确定

蒿甲醚原料药的高湿试验显示，蒿甲醚在高湿情况下性状、含量及吸湿性均无明显变化.而且蒿甲醚胶囊所需的辅料：淀粉、糖粉、十二烷基硫酸钠的吸湿性也较小，可满足湿度和温度的要求.所以胶囊剂填充生产环境的相对湿度应控制在45～60%左右，温度为18～26℃.

在以上确定的处方和工艺条件下，我们小试生产三批样品，试验结果表明，在湿度为45～60%环境下装胶囊，其中间体（混合干粉）的流动性、水分和含量；半成品的装量差异、溶出度、含量均符合要求，结果见表5.

表5 环境湿度考察试验Tab.5 Review experiment of ambient humidity

因此，处方（每粒计）确定为：40 mg蒿甲醚，173.3 mg淀粉，26.7 mg糖粉，2.0 mgPEG为最佳配方的蒿甲醚胶囊.

2.3 制备

采用上述处方，根据文献[8]工艺制备蒿甲醚胶囊3批（批号：021101、021102、021103）.

3 质量考察

3.1 性状

完整硬胶囊，内容物均为白色粉末.

3.2 鉴别

3.2.1 显色反应

取本品内容物适量（约相当于蒿甲醚80 mg），加无水乙醇10 mL溶解，滤过，取滤液，加碘化钾0.1 g.振摇（热水加热），溶液均显淡黄色.

取本品内容物适量（约相当于蒿甲醚80 mg），加无水乙醇10 mL溶解，滤过，取滤液数滴点于白瓷板上，加1%香草醛硫酸溶液1滴显桃红色.

3.2.2 薄层鉴别

取本品、被仿品内容物和蒿甲醚对照品适量，各加氯仿制成每1 mL中含蒿甲醚10 mg的溶液，吸取上述溶液各5 μL.点于同一硅胶G薄层板上，以苯－乙酸乙酯（9∶1）为展开剂，展开后，取出，晾干后，在碘蒸气中显色.试验结果表明，三批样品和被仿品溶液所显主斑点的位置与颜色与对照品溶液的主斑点相同.

3.3 检查

参照中华人民共和国药典2005年版标准：蒿甲醚胶囊质量标准[9].

3.3.1 装量差异

取本品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容物（不得损失囊壳），用小刷或其他适宜用具把胶囊壳拭净，再分别精密称定胶囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量.试验结果见表6.

表6 装量差异试验结果Tab.6 Test results of the gross deviation

试验结果可以看出，三批样品的装量差异均控制在±10%之间，符合中华人民共和国药典胶囊剂的装量要求.

3.3.2 溶出度

取样品及被仿品各六粒，按照溶出度测定法（中华人民共和国药典2000年版二部附录X C第二法）分别测定对照品溶液与供试品的溶出度.按照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅣA），在254 nm的波长处分别测定对照品溶液与供试品的吸收度，并计算出每粒的溶出量.

表7 溶出度试验结果Tab.7 Test results of dissolution

试验结果表明，三批样品及被仿品的溶出度均大于标示量的65%.

3.3.3 微生物限度

取本品和被仿品各10 g，依法检查微生物限度（中国药典2000年版二部附录Ⅷ）.

3.3.3.1 细菌与霉菌的检查

仪器与实验用品：玻璃器皿：量筒、三角瓶、移液管（1mL、10 mL）、培养皿均用牛皮纸包扎严密，160℃干烤2小时灭菌；生化培养箱、酒精灯.

（1）配制培养基，细菌培养一般采用商品干燥培养基，临用时按照使用说明书进行配制.细菌使用肉汤琼脂；霉菌使用虎红琼脂.121℃20 min高压灭菌备用.

（2）配制稀释液：0.9%氯化钠溶液121℃20 min高压灭菌备用.并按照中华人民共和国药典2000年版二部附录Ⅷ的微生物限度检查法的操作进行检查.

3.3.3.2 大肠杆菌的检查

培养基：胆盐乳糖培养基（市售品）按说明书配制.配制完成后分装于锥形瓶中，密闭，牛皮纸裹紧，121℃、20 min高压灭菌，备用；大肠杆菌对照液：取大肠杆菌的营养琼脂培养基斜面新鲜培养物用白金耳接种至营养肉汤培养基内，培养18～24小时，稀释至1∶106，对照菌的加入量为50～100个；150 mL三角烧瓶、10 ml量筒、1ml移液管均需150℃干烤2小时灭菌；生化培养箱、显微镜.

操作法：（1）试验前无菌室用紫外灯照射1 h以上.

（2）取胆盐乳糖培养管3份，每份各100 mL，2份分别加入10 mL工艺用水样品，其中1份加入对照菌液作阳性对照，第3份作空白对照，培养18～24 h，空白对照应无菌生长.另外2份培养物划线接种于曙红亚甲蓝琼脂平板或麦康凯琼脂平板，培养18～24 h.根据阳性对照的平板呈阳性菌落时，供试品的平板无菌落生长来作为未检出大肠杆菌的依据.

3.3.3.3 微生物限度检测结果

试验结果见表8.

表8 微生物限度试验结果Tab.8 Test results of animalcule limit inspection

结果表明，三批样品和被仿品的微生物限度均符合要求.

3.3.4 溶液的澄清度与颜色

取本品5瓶，分别用10 mL水溶解，依法（中国药典2005年版二部附录IX B）测定.试验结果表明，本品溶液为澄清无色.

4 结论

十二烷基硫酸钠水溶性好，可以增加药粉的流动性，改善蒿甲醚药物的疏水性，有利于蒿甲醚胶囊的崩解和溶出.但十二烷基硫酸钠溶于水后会有少许泡沫，所以在处方中用量不宜过多.

本处方制成的蒿甲醚胶囊工艺较简单，质量要求符合其国家标准，适合工业化生产.

[1]陈亮维,王存志,吴庆伟.蒿甲醚的晶体结构分析[J].中国医药工业杂质,2000,31(10)：450-452.

[2]王子幼,陈祖芬.高效液相色谱法测定蒿甲醚胶囊的含量[J].药物分析杂志,2000,20(3)：178-189.

[3]张志荣,胡海燕,洪诤,等.蒿甲醚缓释片在狗体内的药代动力学[J].华西药学杂志,2000,15(5)：335-37.

[4]刘志根,王凯元.蒿甲醚治疗恶性疟疾的疗效观[J].中国现代医学杂志,1997,7(8)：58-59.

[5]周琳,张小松.HPLC测定蒿甲醚胶丸的含量[J].华西药学杂志,2005,20(4)：341-343.

[6]刘郁,全红梅,刘连新.中药分散片及工艺研究进展[J].时珍国医国药,2005,16(6)：538-540.

[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典：第二部[M].北京：化学工业出版社,2000：954.

[8]鲍光明,蒋晓慧,田敏卿,等.蒿甲醚胶囊的制备[J].海南师范大学学报,自然科学版：2007,20(1)：60-62.

[9]国家药典委员会.中华人民共和国药典：第二部[M].北京：化学工业出版社,2005：800.