恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎60例3年临床观察

占劲松

谷城县人民医院感染科 (湖北谷城，441700)

目前，已批准的乙型肝炎抗病毒药物分为干扰素和核苷(酸)类两大类。干扰素包括普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α;核苷 (酸)类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。干扰素疗效肯定，疗程固定，且无耐药发生，但其使用受到需注射用药和不良反应大的限制［1～3］。拉米夫定的疗效和安全性已得到证实，但因其4年耐药率高达70%而使其不宜作为长期使用［4］，目前已不被乙型肝炎指南推荐作为一线治疗用药［5，6］。替比夫定虽已证实较拉米夫定抑制HBV DNA的能力更强，但其同样因为两年耐药率超过20%而治疗受限［7，8］。阿德福韦酯抑制病毒的能力弱，且起效慢，可引起肾功能损伤等不良反应，5年耐药率仍高达20%，目前亦不被乙型肝炎指南推荐作为一线治疗用药［9］。替诺福韦酯治疗乙型肝炎患者能够获得高水平的病毒抑制，但目前为止，尚无3年甚至更长时间疗效和耐药数据的报道，且在我国尚未批准上市［10］。恩替卡韦因其抗HBV能力强，耐药发生率低 (5年耐药率约1.2%)，故目前被欧美国家乙型肝炎防治指南推荐为一线用药。近年来，我们用恩替卡韦治疗了60例慢性乙型肝炎 (CHB)患者，取得较好的临床疗效，现将治疗3年 (144周)的结果报导如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例患者均为2007年1月至2010年3月我院门诊及住院的CHB患者［均为HBeAg阳性，且丙氨酸氨基转移酶 (ALT)＞2ULN(正常值上限)］，其中男41例，女19例，平均年龄37.7岁。其诊断均符合2000年《病毒性肝炎防治指南》中的诊断标准［11］，排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及HIV感染、曾使用拉米夫定12周以上或在最近6个月内曾接受其他抗病毒治疗者。

1.2 治疗方法 60例CHB患者均给予恩替卡韦片 (博路定片0.5mg/次，口服，1次/d)治疗，疗程共144周，所用药物由上海施贵宝公司生产。

1.3 观察指标与方法 定量PCR法检测HBV DNA(检测低限值为500copies/ml)。酶联免疫法检测乙肝病毒标志物(HBV-M)。常规生化检测血清ALT。基因型及耐药位点检测由上级医院相关实验室完成。

①安全性分析:恩替卡韦长期队列的安全性分析为治疗期间发生的不良事件，包括治疗或随访期间出现的死亡病例。②有效性分析:在基线和3年间每隔24周评估一次队列有效性，评估包括在48周、96周、144周达到以下指标的患者比率:HBV DNA阴转 (＜500copies/ml)率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率。③耐药性分析:对于48周、96周、144周时HBV DNA＞500copies/ml，或在到达3年治疗终点之前因任何原因中止治疗，且中止治疗时HBV DNA＞500 copies/ml的患者进行基因型和耐药位点检测，评估恩替卡韦耐药发生率。

1.4 统计学方法 所有数据均采用描述性分析。

2 结果

2.1 安全性评估 服用恩替卡韦144周期间，该队列患者未出现不良反应或因不良反应而中止恩替卡韦治疗，且在此期间无1例患者进展为肝硬化、肝细胞癌 (HCC)。

2.2 有效性分析 研究期间，大部分患者治疗早期即可获得较好的HBV DNA抑制，且持续治疗3年能够增强或维持病毒学应答。随治疗时间延长，HBV DNA阴转率逐年升高，治疗144周疗程结束时，仅有1例患者HBV DNA＞500copies/ml，阴转率为98%(59/60)，见图1。

图1 恩替卡韦治疗48、96、144周HBV DNA阴转患者比例

ALT复常率患者在48周达到70%(42/60)，96周时达到81.67%(49/60)，144周时达到93.33%(56/60);获得HBeAg血清学转换的患者48周有16.67%(10/60)，144周时达到35%(21/60)。

2.3 耐药和病毒学突破 治疗期间，仅有1例发生ALT反弹，但追踪其结果随着恩替卡韦应用时间延长亦在1年内ALT复常。结合参与研究患者的病毒学指标、生化学指标评价，同时对相关患者进行基因型、耐药位点检测，本组患者中未发现恩替卡韦耐药的发生。

3 讨论

有研究证实:HBV DNA可作为CHB疾病进展的独立危险因素，高病毒载量的CHB患者 (持续病毒复制)出现肝硬化、HCC及其致命并发症的风险最高［12，13］。因此，世界各地的CHB防治指南均特别强调最大限度地长期持续抑制HBV DNA的重要性，从而减少或延缓肝硬化、HCC及其并发症的发生［5～7］。

本临床观察提供了CHB患者中长期使用恩替卡韦的数据，从循证医学角度诠释该人群中进行长期恩替卡韦治疗可获得持久的HBV DNA抑制。多项关于疾病进展和临床结局的研究认为最大限度地抑制HBV DNA的重要性在于避免或尽可能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。病毒载量持续增高的患者发生进展性肝病和不良结局的风险大大增加［12，13］。结合目前临床实际工作及有关研究可见，即使HBV DNA水平较低，仍有发生肝硬化、HCC的风险。目前CHB防治指南一致推荐将持续HBV DNA抑制作为抗HBV的主要目标［5，6］，其关键应避免耐药的发生，故高效低毒高耐药基因屏障的药物必然成为抗乙肝病毒治疗的主流。

本研究结果表明，接受恩替卡韦治疗3年的患者，其中绝大部分治疗1、2年均可达到HBV DNA阴转 (＜500copies/ml)。监测该队列中耐药观察提示，恩替卡韦长期治疗耐药率极低，且与其他抗乙肝病毒药物的长期数据差异显著，其低耐药认为是其强效病毒抑制能力和高耐药基因屏障的结果。治疗144周时，ALT复常率达到93.33%。

目前，恩替卡韦现被世界各地的CHB防治指南一致推荐为核苷酸类药物治疗CHB的一线用药和优先治疗选择。本研究结果亦显示，恩替卡韦治疗CHB，能获得较高的HBV DNA抑制率和ALT复常率，且耐药率很低。由于其安全性高、强效、低耐药和患者耐受性良好，可作为目前临床上CHB治疗的首选药物。

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