前列地尔联合甲钴胺治疗糖尿病神经周围病变的Meta分析

张 崇

彭泽县人民医院，江西彭泽 332700

作为常见的糖尿病慢性并发症， 糖尿病神经周围病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)一般出现在糖尿病病程的第2-3年，DPN 症状的严重程度与糖尿病的病程有关，病程越长，症状越严重，其主要病例变化是神经纤维出现轴索变性和髓鞘节段性的脱失。 至今，仍然没有治疗DPN 的特异性治疗方法，目前主要依靠控制饮食和服用降糖药物，来控制血糖，达到改善糖尿病病情的目的，并辅以治疗DPN 的药物来改善神经系统症状，临床上一般给予维生素、改善末梢循环等药物治疗，其中目前应用最广泛的是以前列地尔和甲钴胺。 目前，许多学者对前列地尔和甲钴胺进行了研究，但是结论却不尽相同。 因此，该研究对国内外比较单用甲钴胺和前列地尔联合甲钴胺治疗DPN 的随机对照试验(RCT)进行了系统评价,以期为DPN 的药物保守治疗提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究对象：除了必须符合WHO(1999) 糖尿病的诊断标准外,同时还要符合以下要求：四肢有灼烧样疼痛、针刺样疼痛、刀割样疼痛或麻木等异常感觉；膝反射和跟腱反射完全消失或出现减弱的情况；经神经肌电图检查，腓神经和正中神经存在感觉传导速度减慢的情况；足背动脉搏动完全正常或出现减弱的情况。确保研究对象不患有其他神经系统疾病。 ②研究设计：RCT。 ③干预措施：观察组为前列地尔联合甲钴胺, 对照组为单用甲钴胺。④结局指标：总有效率（显效率+有效率）、肌电图检测、运动神经传导速度(Motor nerve Conduction Velocity,MCV)和感觉神经传导速度(Sensory nerve Conduction Velocity,SCV)、住院时间、不良反应发生率等。 其中自觉症状有明显好转或完全消失，腱反射几乎或完全恢复， 深浅感觉有明显改善或完全恢复，SCV，MCV 完全恢复或有5 m/s 的增速，则代表显效；自觉症状有所好转，深浅感觉和腱反射有所改善，SCV，MCV 的增速在2～5 m/s 之间，则代表有效；不良反应包括胃肠道反应、局部肿痛、发热、静脉炎、头痛头晕等。

1.2 检索策略

以英文关键词diabetes mellitus、peripheral neuropathy、mecobalam in、alprostadil、等检索PubMed(1966-2010.3)、西文生物医学期刊文献数据库、Cochrane Library、Ovid(截至2010年3月) 。 以中文关键词糖尿病、糖尿病神经周围病变、甲钴胺、前列地尔等检索中国生物医学文献数据库(1978-2010.3)、CNKI(1980-2010.3)、维普、万方(截至2010年3月)。 检索词根据具体数据库调整。

1.3 研究筛选与质量评价

由两位研究者独立筛选纳入研究，并交叉核对。 当二者出现分歧时通过讨论或寻求第三人解决。

依据Cochrane 系统评价手册5.0 版的文献质量评价方法对纳入研究质量进行评价：随机分配方法的选择及其正确与否；分配隐藏是否进行以及方法是否正确；盲法是否采用以及对实施盲法人群的选择；失访和退出是否出现以及出现时，意向性分析(ITT) 是否采用；是否有选择性报道；是否有其他偏倚。

1.4 统计方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.0 24 软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR),计量资料采用均数差( MD)为疗效分析统计量;区间估计采用95%可信区间(CI)。 通过χ2检验对各纳入研究结果的异质性进行检验, 若纳入分析的各研究结果间无统计学异质性(P (0.1,I2 )50%)则采用固定效应模型进行合并分析,若各研究结果间存在统计学异质性(P< 0.1, I2 >50%),则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出文献678 篇( 英文56 篇,中文622 篇) ,排除重复发表、综述、非RCT 研究，最终获得RCT 文献34 篇，英文4 篇, 中文30 篇。

2.2 纳入研究的基本特征34 个研究共纳入1 892 例， 其中观察组(前列地尔联合甲钴胺) 955 例，对照组( 单用甲钴胺) 934 例,失访3 例，未行ITT 分析，在分析时对照组实际706 例。 其中2个研究使用计算机随机法，分配隐藏,1 个研究，采用半随机法,其余研究仅提及随机，未描述具体随机方法, 也未描述是否实施了分配隐藏。2 个研究为双盲试验，其余研究未提及盲法。1 个研究有失访, 但未行ITT 分析。 所有研究无选择性报道。 2 个研究无明显其他偏倚，其余研究由于提供的信息不够充分，不确定是否存在其他偏倚。

2.3 Meta 分析结果

前列地尔联合甲钴胺与单用甲钴胺两组患者临床症状疗效比较, 观察组总有效率明显高于对照组。

表1 观察组与对照组患者的临床症状疗效比较

2.3.1 神经传导速度 8 个研究比较了前列地尔联合甲钴胺治疗后比单用甲钴胺神经传导速度均明显提高。

2.3.2 住院时间 4 个研究比较了前列地尔联合甲钴胺与单用甲钴胺治住院所需时间,各研究间差异无统计学意义(P=0.96),应用固定效应模型, 结果显示前列地尔联合甲钴胺与单用甲钴胺治相比住院时间短( MD=- 4.00, 95%CI- 6.84～ -1.16, P=0.006)。

2.3.3 不良反应发生率 10 个研究比较了在治疗DPN 时，前列地尔联合甲钴胺与单用甲钴胺的不良反应发生率,由于差异有统计学意义(P=0.003,I2= 68%) , 因此采用随机效应模型来对各个研究的不良反应发生率进行分析, 分析得知：单用甲钴胺和前列地尔联合甲钴胺的不良反应发生率差异无统计学意义(RR=0.80,95%CI 0.54～1.18,P=0.26)。

3 讨论

前列地尔(PGE1)是体内广泛存在的局部激素类生理活性物质,是二高γ2 亚油脂酸(DGLA) 的氧化产物，其中DGLA 属于多不饱和脂肪酸。 通过对磷酸二脂酶以及腺苷酸环化酶的活性的调节，PGE1 可以促进细胞内cAMP（即环磷酸腺苷）的浓度迅速增加，使一系列依赖cAMP 的蛋白激酶被激活，使血管扩张、血小板聚集被抑制以及红细胞变形能力增大，从而使微循环得到改善，进而使神经营养得到改善，运动神经传导速度得到提高以及神经内膜血流量得到增加[1]。 经肺1 次，普通PGE1 制剂的灭活效价高达70%～95% ,半衰期也较短（3～5 min）[2]，而且临床需要较大的用药量(100～400 μg/d) , 常出现一些不良反应如头痛、胸闷、浅静脉炎和消化道不适，因此，普通PGE1 制剂在临床应用受到一定的限制。前列地尔[3]是包裹有PGE1 的脂微球，其直径仅为0.2 μm。在液体中，脂微球的含量达到625 亿个/mL。用脂微球包裹PGE1 可以减少经肺灭活,延长半衰期。 由于具有靶向性,在病变血管和炎症病灶处，极易聚集前列地尔。与普通PGE1 相比，前列地尔的用药量大大减少，仅为10～20 μg/d，安全性高，出现不良反应的患者极少。

作为维生素B12的衍生物，弥可保在周围神经中的含量比普通维生素B12的含量高，在细胞器内也有弥可保渗入。 在转甲基过程中,作为甲基的供体，弥可保既可以促进髓脂质中的蛋白质和磷脂的合成，又可以促进神经细胞中的蛋白质和核酸的合成。因此，其对髓鞘的形成和轴索的再生起促进作用，有利于损伤神经纤维的修复和神经传导速度的增大。

该系统评价的研究结果显示, 前列地尔联合甲钴胺与单用甲钴胺治相比，联合用药组治愈率高于单用组, 且联合用药组总显效率高，神经传导速度均明显提高，住院时间短,而两组不良反应发生率的差异无统计学意义。 二者联用时由于互不抵触, 故不良反应发生率差异无统计学意义,而且对于大多数患者，这些不良反应不需要进行治疗。

该系统评价的局限性不能够被忽略，研究者发现仅有2 个质量较高的研究，其余的研究没有对随机方法进行详细描述，没有实行盲法。 因此，需要设计更多高质量的RCT 试验，为临床应用提供更强有力的证据。

由上得知，通过对国内外相关研究进行Meta 分析，该系统评价得出： 与单用甲钴胺治疗DPN 相比, 前列地尔联合甲钴胺的显效率、总有效率及神经传导速度均明显提高(P<0.05 或P<0.01)，而不良反应发生率无差异性。 因此，得知相比于单用甲钴胺，前列地尔联合甲钴胺对DPN 的治疗效果更佳，可以认为采用前列地尔联合甲钴胺治疗DPN 一种保守的，且安全有效的治疗措施。

[1] Hoshie K.Approved indication for Lipo-PGE1 in Japan[J].1 Adv ,Drug Deliv ,Rev ,1996 ,20 :171-176.

[2] 余翠琴.凯时的制剂特点[J].中国医院药学杂志,2002（11）:691.

[3] Toyata T ,Hirata Y,Lkeda Y,et al .Lipo PGE1 ,a new lipidencapsulated preparation of prostaglandin E1 placebo and prostadlandinE1cont rolled multicenter t rials in patient s with diabetic neuropathy and leg ulcers[J].Prostaglandins ,1993 ,46 :453.

[4] Yaqub BA , Siddique A , Sulimani R.Effect s of met hylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurosurg, 1992 ,94 :105-111.