原发性肝癌现代医学治疗的研究进展

黄赞松，仇仪英(综述)，周喜汉(审校)

(右江民族医学院附属医院消化疾病研究所消化内科，广西百色533000)

原发性肝癌(简称肝癌)是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，肝癌70%～85%为肝细胞癌，在东亚、东南亚国家和我国发病率较高，在恶性肿瘤中居第六位，病死率在所有肿瘤中居第三位，仅次于肺癌和胃癌，据统计每年我国约有13万人死于肝癌［1］。肝癌素有“癌中之王”的称号，病程短、发展迅速、治疗困难、病死率高，其标化病死率为10.09/10万，严重威胁着人类的健康与生命，加强对其治疗的研究具有重大意义［2］。目前肝癌的手术、介入、化学药物、生物等治疗取得较大进展。

1 手术治疗

1.1 肝切除术 手术切除仍是肝癌首选及最有效的治疗方法，其适应证包括:①一般情况好，无明显心、肺、肾等重要脏器的器质性病变。②肝功能正常，或仅有轻 度 损 害 (Child－Pugh A级)，或为B级但经短期护肝治疗后恢复到A级。③肝储备功能基本正常。④无不可切除的肝外转移性肿瘤［3］。Huang 等［4］报道小肝癌手术切除治疗5年生存率高达75.65%。上海中山医院肝癌研究所报道了7566例肝癌外科治疗的病例分析，其中接受肝切除治疗的7164例患者术后3、5、10 年生存率分别为 56.29%、41.76%、26.70%;其中肿瘤直径≤5 cm的小肝癌患者术后5、10年生存率分别为58.20%、38.47%;肿瘤直径＞5 cm的大肝癌患者术后5、10年生存率分别为31.42%、20.43%，差异有统计学意义［5］。

肝切除术的预后主要取决于肿瘤分期及肝功能储备情况。对于晚期肝癌，单纯手术治疗效果差，术后配合放化疗等综合治疗措施是提高晚期肝癌患者生存率的关键。

1.2 肝移植治疗 从理论上来讲，肝移植治疗是目前唯一的肝癌根治性方法。目前全国肝移植中心共有80家，平均每年开展肝移植超过2500例，至2012年1月肝移植累积例数达21 419例，我国每年肝移植受者总数的40%～50%为肝癌患者［6］。肝癌肝移植术前选择合适的受体是保证疗效、减少术后复发的关键因素。国外使用最多的肝癌肝移植有米兰(Milan)标准［7］(单个肿瘤≤5 cm;最多3个肿瘤，且均≤3 cm)、加州大学旧金山分校(UCSF)标准［8］(单个肿瘤＜6.5 cm;最多3个肿瘤，且均≤4.5 cm，累积肿瘤＜8 cm)，而国内尚无统一标准，主要是在上述两大国际标准的基础上进一步扩大指征。肖朝辉等［9］报道135例原发性肝癌患者，Milan标准组、UCSF标准组患者肝移植术后1、2年总体生存率分别为97.0%、89.5% 和 95.1%、78.6%，超出 UCSF标准组术后1年总体生存率为71.4%，且无一例生存超过2年，Milan标准组生存率虽较UCSF标准组高，但差异无统计学意义，均与超UCSF标准组相比差异有统计学意义。张坤等［10］报道75例肝癌患者肝移植术后1、2、3年的总体生存率分别为86.6%、66.7%、53.3%，平均生存时间为25个月，其中符合Milan标准的手术患者总体生存率明显高于超出Milan标准的手术患者。

尽管肝移植能达到根治性的治疗目标，但其实施受到不少因素影响，如供肝短缺、移植术后肿瘤复发转移以及经济费用大等，严重限制了肝移植的开展。

2 介入治疗

2.1 经导管动脉化疗栓塞术 经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是当前不能手术切除的中晚期肝癌非手术治疗法中的首选方法。主要适应证有:①原发性肝癌不能根治性切除且肝功能尚好，无门脉主干完全栓塞。②肿瘤体积≤70%全肝。③巨大原发性肝癌术前应用使肿瘤缩小二期切除者。④姑息性控制肿瘤所致疼痛、出血及动静脉瘘。⑤原发性肝癌切除后的预防性治疗等［11］。陈国平等［12］报道 269例中晚期肝癌患者TACE术后6个月、1年生存率分别为92.2%、68.6%，最长生存时间 42个月。Kagawa等［13］报道肿瘤单发≤5 cm或≤3 cm，病灶数不超过3个，肝功能Child-Pugh A，无血管侵犯及肝外转移的107例肝癌患者，TACE联合射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗组(62 例)1、3、5 年生存率分别为100%、94.8%、64.6%，而手术治疗组(55 例)为92.5%、82.7%、76.9%，两者比较差异无统计学意义，认为TACE结合RFA可显著提高患者的生存率，且与手术治疗效果相当。但由于肝脏肿瘤的双重血供、栓塞不彻底、肝癌易转移等特点，导致TACE对大多数肿瘤细胞不能完全杀死，这使该疗法的单一应用受到较大限制。

2.2 瘤内无水乙醇注射 其原理是利用高浓度酒精渗透肿瘤组织引起肿瘤细胞及其血管内皮细胞迅速脱水、坏死和血小板聚集，使肿瘤内部微血管栓塞，最终导致癌组织缺血凝固性坏死与纤维组织形成［14］。瘤内乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)破坏组织的范围≤3 cm，主要适用于3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗［1］。有学者认为，PEI多针、多点进行反复多次注射可以达到较高的完全消融率，且不会出现严重并发症，可以作为早期巨大肝癌的一种有效治疗方法［15］。Ebara等［16］报道单发，＜2 cm并肝功能Child-Pugh A的肝癌患者PEI术后5年生存率达74%。郭佳等［17］也报道接受PEI治疗的600例小肝癌患者1、2、3年生存率分别为98.10%、82.04% 和 53.00%。

19世纪末，PEI逐渐被RFA所取代。但有报道，对于＜2 cm的肝癌患者，5年生存率较高，PEI可与RFA相媲美，且PEI能够节约大量的能源［18］。

2.3 RFA 其原理是将射频电极置于肿瘤组织，高频电磁波激发组织离子振荡、摩擦产热从而使其脱水变性，主要适用于直径＜3 cm、病灶数＜4个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，其肿瘤完全坏死率达90%以上［19］。意大利的一项研究表明，＜2 cm的肝癌患者RFA治疗5年生存率高达70%，与手术切除相比差异无统计学意义［20］。王振等［21］认为虽然RFA治疗小肝癌无瘤生存率低于手术切除术，但其远期总体生存率与手术切除治疗相近，且并发症发生率低，可作为小肝癌的首选治疗方法。RFA有可能引发严重并发症，如对于＞2 cm的肿瘤，RFA可能导致肿瘤组织残留，RFA会促进肿瘤的复发及残癌增殖［22］。

2.4 微波固化 其原理是将一根极微细的微波导丝拆入肿瘤内，使导丝加热(至少60℃)，从而产生足够的微波能量使肿瘤细胞凝固坏死［23］。孙茂等［24］报道肿瘤单发＜3 cm的88例肝癌患者，分别接受手术(58例)和微波固化(microwave coagulation therapy，MCT)(30 例)治疗，结果MCT 治疗组的1、2、3 年生存率分别为91.0%、76.7%、69.7%，手术治疗组为90.0%、82.9%、75.4%，认为对于肿瘤 ＜3 cm，尤其是肝功能Child-Pugh C级、不能耐受手术治疗，或肿瘤位于实质内靠近主要血管、胆管切除困难的患者，MCT具有与手术相同的疗效，且并发症少的特点。Boutros等［25］研究认为，当为达到更大的消融面积和(或)多发性病灶时，MCT较RAF更有优势，适用于肝癌及肝转移癌＞3 cm，不支持＜3 cm者，但MCT与其他消融技术一样会伴随较高的局部复发率。董宝玮等［26］报道216例肿瘤≤5 cm的原发肝细胞肝癌患者MCT治疗后1、3、5年的累计复发率分别为 20.01%、39.57%、52.90%。

2.5 聚焦超声消融 聚焦超声消融利用超声波可通过人体组织，并聚焦在特定靶区特性，单个超声束不能引起明显的穿透组织热能，多个方向超声束聚焦靶区达到足够的强度，使焦点区域瞬间升温＞60℃，继而凝固性坏死，从而达到破坏病灶的目的［27］。Fukuda等［28］研究认为当肿瘤位置距离体表≤5 cm，屏蔽率在0%～30%时，较容易实现完全消融。Ng等［29］报道49例肝癌患者聚焦超声消融治疗后1年和3年生存率分别为87.7%和62.4%。Jin等［30］报道73例肝癌患者聚焦超声消融联合TACE治疗，中位生存期为12个月，1、2、3年总体生存率分别为49.1%、18.8%、8.4%。

2.6 综合序贯介入疗法 由于单一的介入治疗效果并不理想，国内学者对肝癌采用了综合序贯治疗。袁爱力等［31］对36例原发性肝癌进行综合序贯治疗与TACE治疗对比分析，综合序贯治疗组的措施是TACE、B超引导下门静脉栓塞化疗，PEI、B超引导下门静脉癌栓的无水乙醇注射治疗、碘油及化疗药物肝内直接注射，其他措施有免疫制剂及90Y玻璃微球肝内注射等，以上治疗序贯进行。结果综合治疗组最长生存期34个月(存活)，半年生存率为87.5%，1年生存率56.2%;TACE组最长生存期29个月(死亡)，半年生存率60.0%，1年生存率20.4%，两组相比差异有统计学意义，综合序贯治疗能提高介入疗法对肝癌的疗效。

3 化学药物治疗

目前认为，对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗优于支持治疗，其主要适应于合并肝外转移晚期患者;虽为局部病变，但不适合手术和TACE者及合并门静脉主干癌栓者［3］。临床上肝癌常用的化疗药有铂类药物顺铂、氟尿嘧啶及其衍生物，蒽环类药物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素、羟基喜树碱、卡铂、丝裂霉素。近年来用于临床的新药有拓普替康、紫杉醇、草酸铂、亚砷酸注射液和吉西他滨等。几乎每一种化疗药物的出现都曾进行过肝癌的临床试验，但疗效较差。一般单药有效率＜10%，且毒性明显，故目前多采取联合化疗方案和通过与各种治疗方式综合应用达到相加或协同的效果。

4 放射治疗

放疗是肝癌治疗的重要辅助疗法之一。主要适用于全身状况好、肝功能良好、出现淋巴结转移或其他原因不能手术的患者。现代放射治疗主要包括三维适形放疗(three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、强调适形放疗、图像引导的放射治疗技术和质子放疗等，而主流发展是3DCRT。经临床研究，3DCRT或DCRT+TACE是目前高疗效、低损伤的有效治疗方法［32］。Sun等［33］报道84例肿瘤≥10 cm的肝癌患者3DCRT+TACE术后1、2、3年总体生存率分别为 55.4%、24.7%、15.4%。潘汉城［34］报道50例原发性肝癌患者随机分为3DCRT+TACE组及TACE组，结果3DCRT+TACE组完全缓解8.0%，部分缓解为 64.0%，稳定为 24.0%，进展为4.0%，有效率为72.0%;单纯TACE组完全缓解4.0%，部分缓解 36.0%，稳定 36.0%，进展 24.0%，有效率为40.0%，两组比较差异有统计学意义。

5 生物治疗

生物治疗系利用和激发机体的免疫反应对抗、抑制和杀灭癌细胞。主要包括免疫治疗、基因治疗、靶向治疗等，其中值得一提的是分子靶向治疗。

分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效地干预受该标志性分子调控和密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果［35］。目前已有相关的药物进行研究，报道最多的是索拉菲尼。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，通过抑制受体酪氨酸激酶干细胞因子受体、Fms因子激酶受体3、血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用，是首个被批准用于治疗晚期肝细胞癌的标准药物［36］。临床实践证明它能够有效地阻止病情恶化，显著延长晚期肝癌患者的生存时间。

6 结语

肝癌的治疗研究一直是肝脏肿瘤研究的热点。目前，影响肝癌疗效的主要原因:①我国肝癌患者85%以上合并肝炎后肝硬化，影响患者的长期生存。②发病隐匿，多数患者就诊时已至晚期，仅20%的患者可获得手术治疗机会。③术后容易复发，术后5年复发率达60%以上。④易发生广泛转移［37］。尽管肝癌治疗存在多种困难，各种疗法的疗效仍不尽如人意，但早期肝癌的手术治疗、中晚期肝癌的介入治疗、综合治疗已取得较大的进展。

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