慢性阻塞性肺疾病相关细胞因子研究进展

陈文霖 浙江中医药大学 杭州 310053

黄美健（审校） 杭州市第三人民医院

·综 述·

慢性阻塞性肺疾病相关细胞因子研究进展

陈文霖 浙江中医药大学 杭州 310053

黄美健（审校） 杭州市第三人民医院

慢性阻塞性肺疾病 气道炎症 细胞因子

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关[1]。COPD发病机制尚未完全明了，目前普遍认为以气道、肺实质和肺血管慢性炎症为特征，表现为以中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应。这些细胞释放炎症介质与气道和肺实质的结构细胞相互作用，进而促使T淋巴细胞（尤其是CD+8）和中性粒细胞及嗜酸性粒细胞在肺组织聚集，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素8（IL-8）等多种介质，引起肺结构的破坏，细胞因子在COPD的气道炎症反应中发挥着重要的作用。笔者就白细胞介素、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子（CAM）、转化生长因子（TGF-β）等与COPD发病密切相关的细胞因子作一综述。

1 细胞因子与COPD气道炎症

细胞因子（cytokine）是免疫细胞及某些基质细胞分泌的具有信号作用的小分子多肽，具有介导免疫细胞间相互作用等多种生物学效应，在机体炎症反应过程中发挥极其重要的作用。根据细胞因子主要功能的不同可分为7类：白细胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子（colony stimulatingfactor，CSF）、干扰素（interleukin，IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、转化生长因子2β家族（transforming growth factor2β family，TGF2βfamily）、趋化因子家族（chemokine family）和其他细胞因子。

COPD气道炎症中的细胞因子多源于气道炎症细胞，它们又通过调节炎症细胞的功能来实现其作用，相互影响，形成复杂的炎症细胞、细胞因子网络，从而调节COPD气道炎症反应。在烟雾等致病因素刺激下，炎症细胞在管壁、气道内和肺泡内大量聚集，而这些炎症细胞趋化聚集至气管腔和炎症部位，即是通过细胞因子的作用而实现，形成诱因→炎症→细胞→氧化物质→细胞因子→炎症反应一系列恶性循环，从而导致肺组织损伤，促使肺气肿的逐渐发展[2]。

2 白细胞介素

2.1IL-1β IL-1β是一个刺激肺泡巨噬细胞分泌炎症因子的细胞因子，是一种炎症前因子，在COPD发病过程中表达增加，通过促使中性粒细胞从骨髓中的释放导致中性粒细胞增多，并诱导许多其他细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、ICAM-1等从不同的细胞中合成和释放，在肺内引起以粒细胞、巨噬细胞浸润为特征的肺部炎症。COPD的进程与机体炎症及免疫失衡有重要联系，而IL-1β、IL-32、IFN-γ等细胞因子在COPD中有重要的调节作用，通过调节上述细胞因子的水平对COPD的病情产生重要影响[3]。Pauwels等[4]报道，COPD患者肺组织和诱导痰中IL-1β、IL-1α水平显著高于不吸烟者，认为IL-1β、IL-1α是香烟诱导的慢性阻塞性肺疾病的重要调节剂。Singh等[5]报道，COPD患者体内IL-1β水平显著高于健康对照组，且IL-1β与FEV1呈负相关，表明IL-1β与COPD病情程度密切相关。Lappalainen等[6]研究表明，成年小鼠呼吸道上皮细胞上慢性产生的IL-1β具有诱导肺部炎症、远端支气管充气、黏液上皮化生、气道壁纤维化等作用。以上都提示IL-1β参与了COPD患者的气道炎症反应。

2.2IL-6 IL-6是一种主要由活化的单核细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞、内皮细胞及成纤维细胞等分泌的具有多种生物学功能的细胞因子，IL-6能增加胶原蛋白凝聚，抑制细胞外基质的分解、刺激成纤维细胞的增殖等，从而引起COPD气道纤维结缔组织形成和平滑肌增生，在COPD气道重塑和气道炎症中发挥重要作用。陆晶晶等[7]研究表明，COPD组血浆IL-6浓度均高于健康对照组，重度COPD组血浆IL-6浓度高于轻中度COPD组，表明IL-6与COPD的发生、发展、病情严重程度密切相关。王化强等[8]研究发现，血清IL-6在稳定期COPD患者中增高，可在一定程度上反应COPD患者的全身炎症程度，并且与FEV1呈负相关，可作为预测稳定期COPD患者病情及预后的有效指标。

2.3IL-8 IL-8是趋化因子超家族中的一员，作为中性粒细胞和T淋巴细胞的趋化因子，在炎症反应过程中发挥重要的调节作用。Damia Ade等[9]报道COPD患者诱导痰中IL-8水平明显高于健康吸烟者，IL-8水平与气道阻塞程度、呼吸困难程度呈正相关，表明IL-8与COPD病情严重程度密切相关。罗显荣等[10]研究发现，COPD稳定期患者BALF中IL-8水平明显高于血清水平，提示COPD患者IL-8水平增高可能主要来源于支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞，当上述细胞受到烟雾等刺激时，产生的IL-8在局部积蓄，使中性粒细胞在肺组织中聚集、激活、释放各种炎症介质，最终导致COPD发生。高风英等[11]研究表明，稳定期COPD患者血清IL-8、TNF-α等细胞因子随GOLD分级增高而增多，COPD细胞炎症因子的持续升高及氧化加重可能是引起稳定期COPD肺组织慢性损伤、肺功能降低的重要原因。纪颖等[12]研究证实，IL-8参与COPD呼吸道炎症的发生、发展，贯穿整个COPD病程始终，检测IL-8水平可间接反映COPD病情的严重程度，可作为监测病情、观察疗效及判断预后的重要指标。

2.4IL-18 IL-18是一种重要的促炎症因子，它可以促进T淋巴细胞的增殖并诱导调节Th1细胞的分化成熟和促进Th1细胞为主的细胞免疫反应。IL-18诱导巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润，同时刺激肺泡的破坏，诱导黏液上皮化生、气道纤维化、血管重塑[13]，与COPD密切相关。Rovina等[14]报道，COPD患者痰上清液中IL-18水平显著高于健康吸烟者和健康非吸烟者，由此推测IL-18可能参与了COPD的发病。Imaoka等[15]报道，GOLDⅢ、Ⅳ级的COPD患者血清IL-18水平显著高于健康吸烟者和健康非吸烟者，且IL-18水平与FEV1呈显著负相关，在肺部过多表达的IL-18可能参与COPD的发病。陈庆芸等[16]，研究发现COPD缓解期血清和诱导痰中IL-18水平较健康组升高，表明IL-18介导的气道炎症与全身炎症是COPD的发病机制之一。

3 肿瘤坏死因子

TNF-α主要由单核细胞、肥大细胞及活化的T淋巴细胞等炎症细胞分泌的一种具有诱导炎症和调节免疫的细胞因子。在COPD炎症反应中，它能诱导内皮细胞表达黏附分子，从而起到介导白细胞黏附于血管内皮细胞的作用。TNF-α还可以作用于血管内皮细胞，诱发IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子释放，促进炎症细胞黏附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒、呼吸爆发。Shukla等[17]通过对照研究发现，TNF-α-308A等位基因是COPD发展的一个危险因素。Moermans等[18]研究发现，COPD患者血液中TNF-α水平与病情严重程度呈正相关，与体质指数呈负相关。张丽娟等[19]报道，COPD患者TNF-α水平与FEV1、FEV1/FVC呈负相关，表明TNF-α参与了COPD气道慢性炎症的过程，对气道重塑可能起重要作用。

4 黏附分子

细胞间黏附分子-1（ICAM-1）是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互结合，起黏附作用的表面糖蛋白，可以传递细胞间信息，调节细胞功能，在炎症反应和免疫应答等诸多生理病理过程中发挥重要作用。黏附分子COPD炎性防御、炎性损伤过程中具有重要作用。Huang等[20]研究表明，COPD患者的血清可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）水平较正常对照者明显增高，并且与COPD患者的肺功能水平呈负相关，证实sICAM-参与了COPD的病理生理过程。孔英君等[21]发现，COPD患者的肺泡上皮细胞内sICAM-1高水平表达，在肺内过度表达的ICAM-1能导致炎性细胞的积聚，这些炎症细胞能释放某些炎症因子，并破坏正常肺组织的结构。

5 生长因子

转化生长因子（TGF-β）是一类具有强致纤作用的细胞因子，它可作为促炎因子或抗炎因子作用于炎症细胞而参与气道炎症和免疫反应的起始,导致支气管平滑肌细胞增殖、支气管平滑肌层增厚，在COPD气道重构中有着重要的作用,是导致COPD气道阻塞的关键细胞因子。高蔚等[22]研究发现，COPD患者血清及痰液TGF-β显著增高，且TGF-β水平与FEV1%预计值呈负相关，提示TGF-β水平与COPD的病情转归有关，测定TGF-β水平可间接反应COPD的严重程度，亦可作为监测病情、观察疗效的一个指标。COPD患者支气管网状基底膜上TGF-β1高表达[23]，同时TGF-β1的存在也引起了气道平滑肌细胞的增殖以及细胞外基质的沉积，最终导致了气道重塑[24]。夏书月等[25]研究显示，TGF-β的表达与成纤维细胞数和基底膜厚度有显著的相关性，进一步证明了TGF-β具有刺激成纤维细胞增生和胶原合成的能力，这是气道重塑最关键的一步。

6 展望

综上所述，细胞因子在COPD的慢性炎症过程中起着重要的作用，COPD的慢性气道炎症是由非常复杂的相互作用的细胞因子构成的网络调节的，过量的细胞浸润及细胞因子将引起气道炎症反应，研究这些细胞因子在COPD发病机制中的作用，有利于揭示COPD发病的真正原因，进而为COPD的诊断治疗提供新思路。血清细胞因子水平可间接反映病情的严重程度，因此，可作为监测病情、观察疗效、判断预后的重要指标。最近研究表明抑制细胞因子可以改善COPD患者症状，细胞因子及其受体拮抗剂在COPD治疗中具有巨大潜力。因此，研究细胞因子在COPD气道炎症中的作用对COPD的治疗、预后有着重要的意义。

［1］GOLD Executive Committee.Global strategy for the diagnosis，management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease（Revised 2011）.http://www.goldcopd.com.

［2］时明，卢宝金，张瑛琪.细胞因子在慢性阻塞性肺疾病气道炎症中的作用［J］.中国煤炭工业医学杂志，2008，11（12）：1955-1956.

［3］范春红，李时悦.IL-32、IFN-γ、IL-1β与慢性阻塞性肺疾病的研究［J］.中国医药导报，2011，8（3）：17-19.

［4］Pauwels NS，Bracke KR，Dupont LL，et al.Role of IL-1α and the Nlrp3/caspase-1/IL-1βaxisincigarettesmoke-induced/pulmonary/inflammation and COPD［J］.EurRespir，2011，38（5）：1019-1028.

［5］Singh B，Arora S，Khanna V.Association of severity of COPD with IgE and interleukin-1 beta［J］.Monaldi Arch Chest Dis，2010，73（2）：86-87.

［6］Lappalainen U，Whitsett JA，Wert SE，et al.Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation，emphysema,and airway remodeling in the adult murine lung［J］.Respir Cell Mol Biol，2005，32（4）：311-318.

［7］陆晶晶，郑永华，尹琦，等.白介素6、白介素17与慢性阻塞性肺疾病相关性研究［J］.临床肺科杂志，2010，15（7）：940-941.

［8］王化强，吕沈源.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6与FEV1相关性研究［J］.中国医药科学，2011，1（11）：114-115.

［9］Damia Ade D，Gimena JC，Ferrer MJ，et al.A study of effect of proinflammatory cytokines on the epithelial cells of smokers，with or without COPD［J］.Arch Bronconeumol，2011，47（9）：447-453.

［10］罗显荣，伍伟玲，叶小群，等.慢性阻塞性肺疾病患者血清及支气管肺泡灌洗液中IL-8的变化及其意义［J］.广东医学，2003，24（9）：970-971.

［11］高风英，王星海，伏春明，等.慢性阻塞性肺疾病稳定期慢性肺损伤的机制研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20（10）：1595-1597.

［12］记颖，王心杰.血清IL-8、TNF-α在慢性阻塞性肺疾病中的变化及意义［J］.医学综述，2012，4（8）：1249-1250.

［13］Kang MJ，Choi JM，Kim BH，et al.IL-18 induces emphysema and airway and vascular remodeling via IFN-γ，IL-17A，and IL-13［J］.AM J Respir Crit Care Med，2012，185（11）：1205-1217.

［14］Rovina N，Dima E，Gerassimou C，et al.Interleukin-18 in induced sputum:association with lung function in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respir Med，2009，103（7）：1056-1062.

［15］Imaoka H，Hoshina T，Takei S，et al.Interleukin-18 production and pulmonary function in COPD［J］.Eur Respir，2008，31（2）：287-297.

［16］陈庆芸，谢灿茂，黄白丽，等.IL-18、IL-13和TNF-α在慢性阻塞性肺疾病中的变化及意义［J］.中国现代医学杂志，2011，21（22）：2796-2799.

［17］Shukla RK，Kant S，Bhattacharya S，et al.Association of cytokine gene polymorphisms in patients with chronic ob structive pulmonary disease［J］.Oman Med，2012，27（4）：285-290.

［18］Moermans C，Heinen V，Nguven M，et al.Local and systemic cellular inflammation and cytokine release in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Cytokine，2011，56（2）：298-304.

［19］张丽娟，付群，秦超.COPD患者诱导痰中IL-10、TNF-α、8-iso-PGF2α水平与吸烟及肺功能的关系［J］.山东医药，2012，52（21）：17-19.

［20］Huang H，Jiang H，Kong X，et al.Association of intercellular adhesion molecule-1 gene K469E polymorphism with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Zhong Nan Da Xue Bao Yi Xue Ban，2012，37（1）：78-83.

［21］孔英君，孙文学，张一梅，等.慢性阻塞性肺疾病患者肺组织中基质金属蛋白抑制剂-1及基质金属蛋白酶-9与细胞粘附分子表达的关系［J］.中华结核和呼吸杂志，2008，2：129-133.

［22］高蔚，翁婷，孟文书.慢性阻塞性疾病患者血清及痰中基质金属蛋白酶-9、转化生长因子-β水平及意义［J］.实用医学杂志，2011，27（18）：3355-3357.

［23］Soltani A，Sohal SS，Reid D，et al.Vessel-associated transforming growth factor-beta1（TGF-β1）is increased in the bronchial reticular basement mem-brane in COPD and normal smokers［J］.PloS One，2012，7（6）：e39736.

［24］崔世超，于文成，刘娴娴，等.气道平滑肌细胞TGF-β1表达与COPD气道重塑关系［J］.青岛大学医学院学报，2012，48（1）：57-58，61.

［25］夏书月，王实，李晓东，等.TGF-β在慢性阻塞性肺疾病支气管黏膜组织中的表达［J］.沈阳医学院学报，2000，2（3）：141-143.

2013-01-31