抗血小板治疗的争议与共识

刘健，郭静萱

冠心病已成为我国城乡居民致残、致死的主要原因之一。每年大约70万人死于冠心病，约占全部死亡的四分之一[1]。而冠心病的死亡主要是由于急性冠状动脉（冠脉）综合征（ACS），抗栓治疗能显著降低ACS的发病率和死亡率，在ACS治疗中起着至关重要的作用。抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗。在过去的十年中，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗能显著降低ACS和经皮冠脉介入治疗（PCI）相关的冠脉内血栓和再梗死风险，是目前ACS治疗和PCI围术期标准的抗血小板方案。但是，对于抗血小板治疗药物剂量、强度、与其他药物联合使用、新型口服抗血小板药物涌现后血栓和出血的平衡等重要问题一直没有明确答案。近年来，倍受关注的话题主要在如何进一步改善ACS患者和PCI治疗中抗血小板治疗的疗效，特别在预防缺血事件和避免出血增加的平衡、亚洲患者是否存在抗血小板治疗“抵抗”问题，以及如何克服这个问题等方面。本文将在这几个方面，综述目前的争议及可能达成的共识。

1 平衡抗血小板治疗的缺血/出血风险，实现最大化临床获益

对于ACS患者， 特别是高危患者，积极的PCI治疗减少了因缺血风险导致的心血管不良事件、明显降低了死亡风险。随着人们对ACS发病机制的深入研究，逐渐认识到ACS患者长期存在血小板激活所带来的血栓风险，因此，就要求强效和长程的抗血小板药物治疗。近十年来，噻吩吡啶类的P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗，始终是ACS及PCI患者的“标准”治疗手段。多个大型临床研究，诸如CURE，CLARITY，COMMIT，CREDO等都证明了上述疗法针对ACS患者，无论其接受血运重建治疗[包括冠脉搭桥术（CABG）]还是药物保守治疗均具有良好的安全性和有效性。然而，在临床实践中随着逐步强调并重视抗血小板治疗的疗效，强效抑制血小板聚集后带给患者的高出血风险也在相应增加。GRACE研究是真实世界的观察性研究，其数据表明ACS患者院内出血风险达4%[2]。同时，中国的ACS临床路径的疾病登记研究结果也证实ACS患者院内大出血风险接近5%[3]。GUSTO、OASIS、CURE等多项研究均证实，ACS患者长期抗栓治疗中发生出血发生率很高—最高可达10%。ACS患者的高出血风险显著影响其远期预后，并可导致死亡率显著升高。一项研究显示，ACS患者住院期间发生大出血导致死亡风险升高3～6倍[4]；另一项研究则提示，对于CRUSADE评分＞30的出血中高危以上患者，抗栓治疗出血风险增加2～4倍，死亡率增加2～3倍[5]，可见出血并发症对ACS患者预后产生很大的影响。

随着对出血危害认识的逐步深化，临床抗血小板治疗的理念也在逐渐改变，由传统的强调降低缺血事件相对危险的模式，逐渐转变为兼顾缺血与出血危险的抗栓策略，即强调缺血和出血双获益。在美国NCDR登记研究数据库中，PCI治疗前依据出血风险度进行分层发现，出血高危患者选择有效的治疗策略可降低出血风险。近年来，包括欧洲心脏病协会（ESC）不稳定性心绞痛（ UA）/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）指南（2007年）、ESC心肌血运重建指南（2010年）、ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征指南（2011年）等也将出血风险评估和防治措施列入推荐内容。2009年，作为评价出血风险的有效工具—CRUSADE出血评分系统正式出台，其根据红细胞压积、肌酐清除率、心率等指标将患者分为极高危、高危、中危、低危和极低危五级，评分越高，患者的出血风险则越高。2013年3月发表的“抗血小板治疗中国专家共识”也明确推荐，采用CRUSADE出血风险预测模型，对患者的出血风险进行个体化评估。根据危险评分分为很低危（＜20）、低危（21～30）、中危（31～40）、高危（41～50）、很高危（＞50）[6]。此评分系统的推出标志着我们在出血危险评估的标准化方面取得了重要进步。然而，在评分标准的推广应用方面仍然面临着困境，如不同研究中，主要和严重出血定义存在差异，这使得临床上对于出血定义具有多样性，这可能影响治疗方案有效性和安全性的评估，使得抗栓决策的制订存在一定困难。2011年发表的BARC评分是基于国际专家共识而产生，旨在克服之前各种出血定义在不同临床研究中可能造成的歧义，BARC出血评分有清晰的分层描述，结合实验室检查结果以及临床终点预后，便于今后研究者可以全面、持续清晰地在其临床研究工作中报告出血风险，有助于改善临床试验的治疗和执行效度，在评估ACS抗栓治疗中至关重要[7]。

随着大型临床试验 TRITON TIMI 38 研究和PLATO研究的发表，标志着口服抗血小板药物治疗迈向一个新时代，P2Y12受体拮抗剂的选择较前更为丰富。但是，随之而来的问题是如何选择恰当的P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联合进行双联抗血小板治疗？当前的共识为：需要充分评估药物带来的抗缺血疗效和出血风险，针对不同类型患者给予个体化治疗。TRITON TIMI-38研究结果显示表明，普拉格雷具有较好的抗栓疗效，但是其出血风险相对较高，在存在既往卒中病史、年龄＞75岁以及体重低于60 kg的患者未能带来净获益[8]。在PLATO研究中，相对于氯吡格雷组，接受替格瑞洛治疗患者的非CABG相关的主要出血有所增加，发生率为4.5%比3.8%。且非CABG相关的致命/危及生命的出血没有显著差异。PLATO研究也显示，相对与氯吡格雷治疗组，接受替格瑞洛治疗的ACS患者可以进一步降低12个月的心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点达 16%[9]。近期发表在 Int J Cardiol上一篇综述性文章中，作者阅读分析了替格瑞洛递交美国国家食品和药品管理局（FDA）的注册临床资料后认为，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著增加自发性出血、主要出血及小量出血、微小量出血的风险。同时，替格瑞洛也增加了CABG手术治疗患者停药24～96 h的致命性出血风险，增加了血尿、颅内出血、硬膜下血肿或其他颅内血肿的发生率。另外，皮肤瘀斑瘀点、胃肠道出血、腹膜后血肿的发生率，替格瑞洛组均明显高于氯吡格雷治疗组。因此，对于存在高出血风险患者，应当谨慎选择使用替格瑞洛等药物[10]。

综上所述，在抗栓治疗中如何获得临床净获益是平衡缺血与出血问题的重点。我们应该在了解指南和循证证据的基础之上，采用评价缺血和出血风险的评分系统，给予患者进行个体化的治疗。

2 抗血小板治疗反应多样性及其临床处理策略

近年来，随着相关性文章的发表，血小板反应多样性（VPR）的问题受到了越来越多的关注。而所谓血小板反应多样性通常是指同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应，其中，血小板低反应者（血小板聚集抑制率下降）血栓性事件发生率较高，而高反应者（血小板聚集抑制率升高）则可能引发高出血风险。ARMYDA-PRO等研究显示，血小板反应多样性与患者的心血管事件发生率以及最终的临床结局可能是密切相关的。

目前，CYP2C19基因多态性与临床结局之间是否密切相关，还有一些争议。 在TRITON-TIMI 38试验中，CYP2C19失活功能缺失型等位基因携带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升（HR=1.53，95%CI：1.07-2.19）[11]。已发表的部分观察性研究和一些随机研究亚组分析结果，在氯吡格雷治疗的反应多样性和患者的临床结局的相关性方面的证据存在较多的不一致性。在2010年ESC上揭晓的CURE ACTIVE遗传学研究为这方面提供了证据，不同CYP2C19基因型分布患者接受氯吡格雷治疗的临床获益是一致的；氯吡格雷与安慰剂治疗组的出血风险与基因型无关[12]。近期，我国学者韩雅玲发表于《欧洲介入心脏病学杂志》的研究，对中国人群氯吡格雷相关的基因学、血小板功能以及临床事件三方面的关系进行了开创性的、系统性的深入探索，对个体化抗血小板的优化治疗策略做了有益的尝试[13]。有些研究报道称，西方人群CYP2C19功能缺失位点的基因频率明显低于中国汉族人群。本研究发现中国汉族CYP2C19功能缺失位点的基因携带分布频率为13.8%，与既往报道相一致。人群中相关基因变异对血小板功能的影响高于其对西方人群的影响，研究者发现接受药物洗脱支架（DES）植入术后的高危ACS患者，对抗血小板治疗存在高反应性（HTPR）与术后1年临床事件之间存在相关性；同时，携带CYP2C19基因功能缺失位点（CYP2C19★2/★3）与术后高血小板反应性以及临床缺血事件均存在相关性[13]。同期，还发表了霍勇教授撰写的述评，他充分肯定了该研究有助于进一步明确CYP2C19遗传变异性对ACS患者不良临床预后的影响及其预测价值。同时，也在述评中指出，尽管目前一系列国内外研究证据从基因型到表型检测结果证实与长期血栓事件相关联，但是根据现有的证据来制定基于检测的个体化治疗措施，尚为时过早，原因在于：①遗传学研究证据在不同人群中变异性较大，血小板功能检测方法众多，现阶段国际国内缺乏检测推荐的共识；②前期的基于血小板功能检测结果调整治疗的研究，均未能提示该种治疗策略的获益；③2011年发表的POPULAR研究结果证实，仅仅血小板功能检测来判断ACS患者远期预后是不够的，应当综合分析临床风险因素，才能最终提高对ACS患者长期预后的预测价值。所以，检测指标辅以临床综合判断，才是未来治疗的方向[14]。

目前，解决血小板反应多样性的策略：有PK/PD研究结果显示，CYP2C19慢代谢型受试者，增加氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集作用[15]。以临床结局为终点的CURRENT OASIS7研究表明，高加倍剂量氯吡格雷 (600 mg 负荷，150 mg Qd)对 PCI患者可显著获益[16]。2010年6月， ACCF/AHA发布的氯吡格雷临床用药警示[17]，也推荐增大氯吡格雷用药剂量可以解决抗血小板治疗反应多样性的问题。另外，也可以推荐考虑换用其他抗血小板药物。如上所述，换用新型口服抗血小板药物必需充分考虑治疗策略的疗效/安全性，以达到最佳风险-获益比。

可见，在抗血小板治疗过程中，反应多样性可能受到遗传、环境等各方面的影响，鉴于此，临床抗血小板治疗过程中，充分评估临床风险，实施个体化治疗是非常重要的。

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