他汀性肌病两例并文献复习

游俊丽，范书英

他汀类药物是目前临床上广泛应用的降血脂药物，是3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可减少胆固醇合成途径中的中间代谢产物甲羟戊酸合成，从而降低胆固醇水平；通过影响HMG-CoA还原酶合成的转录调节，增加肝细胞膜的低密度脂蛋白(LDL)受体活性，增加肝细胞对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的摄取而降低LDL-C水平，研究已证实他汀类药物通过降低LDL-C可减少冠心病的发病率及病死率[1-7]，此外，还有改善内皮细胞功能、抑制炎症、抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样斑块、抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡等多种作用，因而他汀类药物成为冠心病预防治疗的重要策略。从1987年他汀类药物洛伐他汀的推出，到现在他汀类药物已扩展到阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞苏伐他汀，他汀类药物在临床应用越来越广泛。但2001年西立伐他汀因引起致命性横纹肌溶解而退市，引发了对他汀类药物的肌肉毒性的关注。现对我科观察到的2例他汀性肌病患者的临床资料进行分析，并结合文献对他汀类药物引发肌病的机制、临床表现等进行分析。

1 病例简介

患者1，女，71岁，身高150 cm，体质量45 kg，以“间断胸痛1个月”入院，患者1个月前于当地医院诊断为“不稳定性心绞痛”，予以扩张冠状动脉、抗血小板聚集及降血压、辛伐他汀降血脂治疗约半个月余，其后出现肝转氨酶升高，双下肢无力、紧束感、疼痛，程度较轻，患者未重视，当地医院予以加用保肝药物治疗，入院前2 d于北京某医院查血清清蛋白(ALB)33 g/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)51 U/L，碱性磷酸酶(ALP)122 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)351 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 651 U/L，血肌酐(Cr )66.6 μmol/L，尿素氮(BUN) 5.30 mmol/L，肌酸激酶(CK) >10 000 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 288 U/L，乳酸脱氢酶(LDH) 1 286 U/L。心肌肌钙蛋白I (cTnI) 0.83 μg/L(参考值<0.02 μg/L)，诊断“急性非ST段抬高性心肌梗死”，换用阿托伐他汀钙治疗，20 mg/ 次，1次/晚。后入我院治疗，入院后实验室检查，cTnI<0.05 μg/L(参考值<0.05 μg/L),肝功能：ALB 33 g/L，ALT 471 U/L，AST 385 U/L，CK 9 740 U/L，CK-MB 165 U/L，LDH 1 255 U/L；血脂：三酰甘油(TG)1.13 mmol/L，总胆固醇(TC) 4.97 mmol/L，LDL-C 3.25 mmol/L，Cr 48 μmol/L，BUN 7.2 mmol/L；尿常规：尿白细胞 25个/μl，尿红细胞 10个/μl，无肌红蛋白尿。故诊断不稳定性心绞痛，肌炎。患者入院后立即停用他汀类药物，予以补液水化及碱化尿液治疗，后随访患者CK逐渐下降至正常水平。

患者2， 男，64岁，身高168 cm，体质量68 kg，以“阵发性胸闷3个月”入院，我院诊断为心绞痛，既往陈旧性心肌梗死，高血压，高脂血症，予以降脂(阿托伐他汀钙20 mg/次， 1次/晚)、抗血小板聚集、降血压、扩张冠状动脉等治疗，冠状动脉造影示三支病变，予以前降支、左回旋支支架植入，并将阿托伐他汀钙加量到40 mg/次， 1次/晚，阿托伐他汀钙加量前检测CK 158 U/L、CK-MB 16 U/L、Cr 75.7 μmol/L、BUN 4.30 mmol/L；阿托伐他汀钙治疗16 d后患者出现双下肢疼痛，不能站立，双足掌出现散在红色皮疹，伴有瘙痒、疼痛，急查CK 601 U/L，CK-MB 16 U/L，Cr 78 μmol/L，立即停用阿托伐他汀钙，并请皮肤科会诊,诊断为“过敏性皮疹”，停药后患者症状逐渐好转，肌酶逐渐下降，停药5 d后复查，CK 112 U/L，后换用普伐他汀，10 mg/次， 1次/晚。

2 讨论

2.1 病例分析 患者1为老年女性，且体型瘦小，本身有他汀性肌病的高危因素，因此使用他汀类药物时应警惕肌病可能，目前国内外一致认为：在他汀类药物治疗中，若出现CK>10 000 U/L或>10倍参考值上限(ULN)应立即停药，否则病情进一步发展可能导致致命性的横纹肌溶解，多数他汀性肌病患者在停药2个月内症状消失，肌酶恢复。患者2在阿托伐他汀钙治疗2周后出现肌痛，且症状较重，虽CK轻中度升高，仍需立即停药。患者在停药后症状缓解，CK恢复正常，其后可再次用小剂量阿托伐他汀钙治疗，或换用肌毒性较小的他汀类药物治疗。

2.2 他汀性肌病的临床表现 肌病是他汀类药物引起的最严重不良反应之一，肌肉症状可在服药后数月或数年内出现，但常在开始服药6个月内出现[8]，临床上可表现为典型的近端肢体肌痛、无力，全身疼痛，夜间抽筋，局部或全身痉挛痛、疲乏等。他汀类药物引起的肌病临床上按严重程度及CK是否升高分为3类：(1)肌痛，表现为肌肉组织疼痛或无力，以四肢近端肌肉明显，不伴有CK增高。(2)肌炎，表现为有肌肉症状，同时伴有CK升高，如不及时停药，可以发展为肌溶解。(3)横纹肌溶解，为肌病最严重的阶段，有肌肉症状，并伴有CK显著升高(>10倍ULN)，伴有血清肌红蛋白水平显著升高，出现尿色加深及肌红蛋白尿，进行性肾功能减退。

2.3 他汀性肌病的发生率 目前关于他汀性肌病的发生率报道不一。美国食品药品管理局(FDA)的药物不良反应报告中显示：每100万他汀类药物处方中有0.3～2.2/100万张处方发生肌病，0.3～13.5/100万张处方发生横纹肌溶解(包括西立伐他汀)[9]。在一项包括7 249例患者的高剂量他汀类药物降脂治疗研究(PRIMO)中，约10.49%的患者出现肌肉症状，辛伐他汀的发生率最高，为18.2%，阿托伐他汀为14.9%，普伐他汀为10.9%，氟伐他汀最低，为5.1%[10]。美国他汀类药物安全评估协会通过对21个独立的临床试验进行分析，认为尽管肌病是他汀类药物最常见的不良反应，但其发生率仍是较低的，约3%的患者出现肌痛，5/10万人年出现肌炎，横纹肌溶解率为1.6/10万人年，其中10%是致命的[11]。但是由于临床试验中研究对象的严格选择，导致临床试验中他汀类药物的不良反应发生率偏低[12]。最近一项研究发现他汀性肌病发生与种族有关，加勒比海人和非洲黑人最易发生[13]。

2.4 他汀类药物引发肌病的可能机制 了解他汀类药物肌毒性的机制对于有效预防和治疗他汀性肌病有重要意义，但目前具体机制尚不十分明确。(1)细胞膜兴奋性改变。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活性，从而减少细胞膜合成所必需的胆固醇，影响肌细胞膜的稳定性和流动性[14-15]，细胞膜流动性的改变可影响钠、钾、氯离子通道，从而改变细胞膜的兴奋性。(2)线粒体功能异常和辅酶Q10(CoQ10)缺乏。CoQ10参与了线粒体呼吸链中电子的传递，在线粒体氧化磷酸化合成能量过程中起重要作用。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性从而抑制甲羟戊酸的合成，使CoQ10生成减少，导致线粒体功能障碍，出现细胞异常代谢[16-18]。有研究发现他汀类药物可改变乳酸与丙酮酸的比值，以致影响线粒体功能[19]。 (3) 介导细胞凋亡。有研究发现他汀类药物可使异戊二酸脂减少，导致胞质内的Ca2+增多，从而激发线粒体调节的细胞凋亡信号[20-21]。此外，一项研究认为他汀类药物促进了酪氨酸的磷酸化，也导致细胞质内Ca2+增加[20]。(4)基因因素。Vladutiu[22]发现使用他汀类药物的患者中，出现肌病者60%～85%在SLCO1B1上的C等位基因发生突变。Oh等[23]对比分析了133例不耐受他汀类药物和158例耐受他汀类药物者，发现CoQ10基因组突变导致他汀性肌病。Urso等[24]发现使用他汀类药物时剧烈运动可改变编码泛素蛋白酶途径的基因表达，使Atrogin-1增加从而出现相关性肌病。

2.5 他汀性肌病的防治 尽管他汀类药物可降低冠心病的发生率及病死率，但由于其不良反应，约25%的血脂异常患者在服药6个月后停药，2年后停药率高达60%[25]。2001年西立伐他汀退市后有>20万的血脂异常者停用他汀类药物治疗[26]，为预防他汀性肌病，当有以下高危因素时应用他汀类药物要尤其警惕[8,27-30]：(1)高龄(尤其>80岁)，尤其是女性患者。(2)体型瘦小、虚弱；(3)多系统疾病，如肝损伤、肾损伤、甲状腺功能低下、糖尿病、高三酰甘油血症、代谢性肌病如肉毒碱棕榈酰基转移酶II缺乏、麦卡德尔病、肌磷酸化酶缺乏型糖原贮积病、糖原贮积病Ⅳ型、肌腺(嘌呤核)苷酸脱氨酶缺乏症；(4)特殊状态,如严重感染、休克、围术期、创伤、剧烈运动、酗酒；(5)合用特殊药物：如合用贝特类、皮质醇、奈法唑酮、抗真菌药、环孢霉素、葡萄柚汁、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、华法林、烟酸制剂、非二氢吡啶类钙通道抑制剂、秋水仙碱、地高辛等。(6)既往有他汀类药物引起肌病的病史或肌病家族史。

对于具有肌病危险因素的患者，应检测基础CK水平，但很多情况下CK轻度升高，因此并不推荐常规检测CK[31]。 在他汀类药物治疗过程中应密切注意患者的肌肉症状，并在用药后1个月内复查肌酶谱，此后每3个月复查1次，1年以后每半年复查1次。(1)对于有肌肉症状且CK升高>10倍ULN或>10 000 U/L，应立即停药。(2)对于有肌肉症状且CK轻中度升高(3～10倍ULN,我国专家建议<5倍ULN[32])者，可在密切监测下使用他汀类药物治疗(减量或维持原剂量)。(3)对于无症状但CK< 5倍ULN者，可调整他汀类药物的剂量使LDL-C达标，同时密切监测CK。(4)对于有症状但CK不升高或CK<5倍ULN者、无症状但CK>5倍ULN者,可停药或减量，并监测CK水平直至恢复正常。

多数患者停药2个月内症状可缓解，CK恢复正常，可再次用小剂量他汀类药物起始治疗或换用其他他汀类药物。40%的患者可耐受另一种他汀类药物[33]，尤其是肌毒性较小的氟伐他汀[34]、瑞苏伐他汀[35]。

若停药2个月后症状无缓解或仅有部分缓解，应考虑患者存在其他的导致肌病的状况。若服用他汀类药物后再次出现肌病，可再次停药并换药。一旦发生横纹肌溶解，应立即停用他汀类药物，并开始充分水化及碱化尿液，必要时行血液透析，经充分的支持治疗后横纹肌溶解多可恢复，多数患者的肾损伤可恢复[36]。

有建议使用CoQ10[37]和维生素D[38]预防和治疗他汀性肌病，但目前缺乏充足的临床证据，因此对于他汀性肌病目前最有效的方法是停药。

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