无高危因素的精神发育迟滞患儿遗传代谢病的筛查及随访

赵立明，王福顺，刘海燕，刘玉洁

遗传代谢病也称先天性代谢异常，包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等多种代谢缺陷，系由于遗传性代谢途径缺陷，导致异常代谢物的蓄积或生理必需物质的缺乏，从而出现一系列临床症状与体征[1]。2009—2011年冀东山区多家医院与石家庄圣元惠仁临床检验所合作，采用串联质谱技术对高危患儿进行遗传代谢病的检测，现将其中无高危因素的精神发育迟滞患儿遗传代谢病筛查情况报道如下。

1　资料与方法

1.1病例纳入和排除标准无脑性瘫痪高危因素(窒息、早产、黄疸)而发育延迟或倒退，没有其他神经功能障碍的患儿[2]，包括：发育延迟、语言延迟、运动发育落后及全面发育落后等。排除有明确脑性瘫痪高危因素及外伤等其他原因所致的精神发育落后。

1.2临床资料选取2009年2月—2011年12月冀东山区多家二级医院临床疑似遗传代谢病高危患儿送检标本中确诊为无高危因素的精神发育迟滞的患儿28例，其中男19例，女9例；年龄<6个月3例，6个月～1岁15例，>1岁10例。均无脑性瘫痪的三大主要致病高危因素(窒息、早产、黄疸)，精神发育迟滞诊断由经过专业培训的人员进行丹佛发育筛查测试(DDST)[3]进行筛查：包括小儿的个人-社会适应、精细动作、语言和大运动4方面的能力，共104个项目。均具有运动落后及智力落后表现。伴随表现：喂养困难或呕吐史者8例(28.6%)，心肌酶、肝酶学异常者6例(21.4%)，惊厥史者5例(17.9%)，重度营养不良者5例(17.9%)，发育落后家族史者4例(14.3%)，肌张力异常者4例(14.3%)，颅脑CT或MRI异常者4例(14.3%)，黄疸或皮疹病史者3例(10.7%)，特殊面容及特殊气味者3例(10.7%)，代谢性酸中毒者3例(10.7%)，孕母有反复流产、早产或死产史3例(10.7%)，空腹低血糖者1例(3.6%)。

1.3方法

1.3.1实验室检测均进行血常规、血电解质、血糖、血气分析、血氨、肝肾功能及心肌酶检查；23例患儿行颅脑CT或MRI检查，10例患儿行肝胆彩超。

1.3.2标本采集血标本采集用干血滤片法，空腹手指或静脉抽血，滴于专用血滤纸片上，共采集4个血斑。要求血斑直径>8 mm，血滴自然、均匀渗透纸片；血斑无污染，自然晾干后封存于塑料袋内。尿采集用晨尿滴于专用尿滤纸片上，自然晾干后封存于塑料袋内。由专人送检。

1.3.3血、尿串联质谱检测圣元惠仁检验所应用美国Waters公司生产的Quattro micro API型液相色谱串联质谱仪进行筛查及定量分析。

1.4治疗及随访对临床疑似、串联质谱法筛查提示先天性代谢异常患儿，先进行一般对症治疗，对确诊患儿进行相应特殊治疗，氨基酸代谢异常患儿限制蛋白摄入、特殊配方奶粉及药物治疗；有机酸代谢障碍性患儿限制蛋白摄入、补充左旋肉碱50～200 mg·kg-1·d-1、叶酸、维生素B12、甜菜碱等。定期随访(1次/月,电话或门诊随访)及监测神经系统和全身生长发育，并进行针对性智能和体能训练。

2　结果

28例无高危因素的精神发育迟滞患儿，确诊遗传代谢病7例(25.0%)，其中男5例，女2例；甲基丙二酸血症3例(42.8%)，戊二酸血症Ⅰ型1例(14.3%)，苯丙酮尿症1例(14.3%)，线粒体脑肌病1例(14.3%)，糖代谢障碍1例(14.3%)。

对确诊的7例患儿定期随访及监测神经系统发育情况。其中2例反复发生酸中毒需静脉补充碱性液缓解症状，智力及运动发育进行性落后；其余5例经治疗暂无临床症状，但精神运动发育迟滞。未确诊遗传代谢病的21例患儿，经定期专业康复训练，智力发育及运动发育情况明显改善。

3　讨论

遗传代谢病大多缺乏特异性症状，神经系统受累的频率最高，1/3以上的病种以神经系统为主要表现，主要表现是智力落后和惊厥发作；也可有脑性瘫痪、共济失调、锥体外系运动障碍等进行性神经系统变性。早期诊断及确诊后的长期合理的治疗可促进患儿智能发育、控制症状并改善预后[4]。

在基层儿科工作中，经常有一些患儿以急性疾病(如呼吸道疾病、消化道疾病等)就诊，但在查体过程中发现其智力低下、发育落后、甚至发育倒退的患儿，但无明确的脑性瘫痪高危因素，如窒息、早产、黄疸等，应高度怀疑遗传代谢病。本研究28例无高危因素的精神发育迟滞患儿中，伴随心肌酶、肝酶学异常者6例(21.4%)，有惊厥史者5例(17.9%)，颅脑CT或MRI异常者4例(14.3%)，特殊面容及特殊气味者3例(10.7%)，经仔细询问既往史及家族史，通过串联质谱、酶学等特异性检查最后确诊遗传代谢病7例。所以，当临床上发现患儿精神发育迟滞，且无脑性瘫痪的主要致病高危因素，尤其是伴有惊厥，特殊面容或特殊气味，心肌酶、肝酶学异常及颅脑影像学改变时，应高度怀疑遗传代谢病并积极行相关检查，为针对性的病因治疗创造条件。

本研究最后确诊遗传代谢病7例，共5种疾病，阳性诊断率25.0%，明显高于国内相关文献报道高危患儿遗传代谢病筛查阳性率[1，5]。考虑原因：(1)本研究非大样本筛查，与病例高选择性有关；(2)地域因素，冀东北部山区长期处于交通闭塞、经济相对落后，人口流动性差，近亲、区域内小范围婚姻繁衍后代现象较为严重；(3)经济文化相对落后、患儿家属对疾病认识程度不高[6]；(4)部分患儿家属讳疾忌医，不愿意提供家族史及相应病史，常需反复解释方能配合检查与治疗，且治疗和随访过程中家属因经济等原因依从性差，甚至拒绝医务工作者随访。

确诊的7例遗传代谢病患儿中有机酸代谢异常比例大，故提示本地区遗传代谢病以有机酸代谢异常所占比例大，揭示了山区遗传代谢病发病情况。该研究在基层医院具有较强的可操作性，因第三方医学检验机构介入而无需过高的费用投入，提高了基层医院遗传代谢病诊疗效果。但本研究时间短、样本小、社会宣传不够，呼吁国家及社会提供更多帮助与支持，扩大样本，进一步开展新生儿遗传代谢病筛查，为本地区开展遗传咨询及优生工作提供科学依据。

确诊的患儿通过对症治疗及针对性的康复训练，智力、运动发育情况明显改善，其他患儿病因仍不明，经专业康复训练，智力运动发育水平较前好转，仍有待于进一步检查病因及专业康复训练。遗传代谢病筛查及治疗对改善患儿远期预后，降低患儿致残率、病死率是非常必要的，同时还能减少医患矛盾及家庭与社会负担，还可通过遗传咨询，避免或减少患病儿童出生。

1谢利娟，朱建幸，朱晓东，等.经高危筛查发现的遗传代谢病15例分析[J].中国当代儿科杂志，2008,10(1)：31-34.

2廖建湘.儿科神经系统疾病鉴别诊断与治疗[M].5版.北京：人民卫生出版社，2006:112-142.

3宋杰，朱月妹.小儿智能发育检查[M].上海:上海科学技术出版社,1981:291-355.

4何大可，张建明，邵新华，等.81例遗传代谢病患儿神经系统损害和症状分析[J].上海交通大学学报(医学版)，2011,31(10)：1444-1447.

5宋茂源，刘长云.串联质谱分析在潍坊地区遗传代谢病诊治中的应用[J].辽宁医学院学报，2012，33(1)：47-49.

6王福顺，赵立明，王红芳,等.应用串联质谱筛查法诊断遗传代谢病8例分析[J].河北医科大学学报，2011,32(10)：1224-1225.