无菌原料药公司质量风险管理体系的构建与实施

梁书臣张素霞

（1.北京国瑞泰科技有限公司，北京100025；2.华北制药奥奇德药业有限公司，河北石家庄052165）

0 引言

无菌药品按照生产工艺可以分为2类：一类是采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；另一类是部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌原料药属于非最终灭菌的无菌产品。由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、磨粉、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产时的环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重，因此无菌原料药的风险较大。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，需要通过一系列的验证，来确保产品的无菌性。无菌药品要求最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染。微生物的污染能够引起血液系统的染菌，情况严重的可能引起败血症，甚至死亡；微粒进入血液系统后相互碰撞和凝聚，可引起高血压和血栓，严重的可危及生命；热原是引起机体发热所有物质的总称，热原不合格能够引起体温升高，严重的能够引起休克甚至死亡。

因此，无菌原料药的风险较大，进行系统的质量风险分析，得到关键的控制点，可以降低风险，提高工作效率，是行之有效的方法和措施。

1 无菌原料药企业质量风险管理体系构建与实施的背景

1.1 国内、国际药品监管法规符合性的需要

2002年8月，FDA（美国食品药品管理局）提出了“科学的基于风险评估的产品质量管理”理念；2005年11月，ICH（国际人用药品协调组织）颁布了Q9指南文件：Quality Risk Management（质量风险管理）；2008年，欧盟将质量风险管理引入到GMP附录20中，标志着欧盟药品监管当局对于质量风险管理的要求已经系统化和法制化。2010年，中国颁布新版GMP，把质量风险管理作为重要的章节，加入到新版GMP中。无菌原料药公司只有全面符合国内、国际药品监管法规的要求，才能良性发展下去。基于此，公司必须实施药品质量风险管理。

1.2 保障药品安全的需要

药品作为特殊商品具有区别于其他商品的特殊性即安全性，如何有效保障药品的安全性，是药品生产企业从产品研发阶段就需要考虑的问题。有效的质量风险管理体系的构建和实施可以使得公司在进行产品的研发阶段就进行有关质量风险因素的识别并制定有效的控制策略，可以使得公司在进行产品的商业化生产阶段时确定有效的资源投入以确保产品的安全。

1.3 无菌原料药公司自身发展的需要

无菌原料药公司需要经常接受国内外客户的质量审计，一些高端客户在对公司的审计中不断提出质量风险管理方面的要求，要求无菌原料药公司对产品的生产工艺进行质量风险分析和评价，确定相应的关键控制因素和控制策略。同时，随着公司品种的逐渐增多，如何使用有限的管理资源保证所有的品种满足质量要求，也必然要求公司实施质量风险管理体系，对影响产品质量的关键因素进行识别，控制关键的风险，进而控制产品的质量。

1.4 国内制药行业面对新的环境挑战所采取的必然措施

自2006年以来，国内药害事件层出不穷，一方面国家药监部门加大了对药品安全生产监管的力度，另一方面国外的制药厂商也加大了对中国企业审计的力度。制药行业如何接受新的挑战，如何更大程度上保证人民群众的用药安全，符合日渐严苛的监管法规的需要，成为摆在众多医药生产企业经营者面前的一道难题。实施质量风险管理，可以使得企业经营者明晰影响本公司产品质量的关键因素，有利于在资源的投入方向作出正确的决策。

2 无菌原料药质量风险管理构建与实施的内涵及主要做法

无菌原料药公司综合运用国际最先进的质量风险管理的理念和科学的方法，构建无菌原料药企业质量风险管理体系，包括质量风险管理组织机构的建立，管理程序的设定，质量风险的识别、分析、评估、控制、审核及沟通交流机制的建立。综合运用多种风险管理的工具，规定了质量风险报告的基本内容，确立了无菌原料药的关键控制点，提高了质量管理的有效性。

2.1 确立质量风险管理的法规依据

无菌原料药公司将ICH（国际人用药品协调组织）颁布的质量风险管理指南（Q9）作为实施质量风险管理的法规依据。该法规为当前制药行业推行风险管理颁布的唯一法定标准。无菌原料药公司于2007年开始在公司内部进行了系列的培训，使全体管理技术人员了解并掌握Q9的基本理念、基本要求及基本程序。按照该法规的要求，建立相应的管理程序，并在公司内部组织实施。

2.2 构建无菌原料药公司质量风险管理系统

实施质量风险管理需要建立一套完整的管理系统，包括建立组织机构，明确相应的管理职责和相应的资源配置。

2.2.1 建立质量风险管理组织机构

无菌原料药公司为了保证质量风险管理顺利有效地开展，建立了与质量风险管理相关的组织机构，建立了3级质量风险管理组织机构。

2.2.1.1 第1级：质量风险管理领导小组

由公司总经理、生产及质量负责人、各有关部门经理、车间主任组成风险管理领导小组。公司总经理任领导小组组长，负责确定质量风险管理的实施原则、实施工作流程、实施范围。

2.2.1.2 第2级：质量风险管理推进小组

由质量保证部负责组建风险管理推进小组，根据领导小组确定的实施范围，对每一个实施的内容成立专门的推进小组。成员包括质量保证部经理、车间主任、有关管理技术人员，由质量保证部经理任组长，负责确定具体的评价方法、批准识别出的风险因素的控制策略并监督实施；负责不断改进控制策略，不断降低质量风险。

2.2.1.3 第3级：质量风险管理实施小组

按照产品类别建立风险管理实施小组。根据推进小组确定的评价方法，对每一个产品进行具体的质量风险识别，由质量保证部质量监督、生产车间工艺员、设备部门技术员组成。由生产车间工艺员任组长，负责组织进行具体的风险识别，确定具体的每一项风险的控制策略的制定并形成识别报告报推进小组批准。

2.2.2 确立质量风险管理的3道防线

质量风险管理体系应是立体的管理体系，其不应仅是进行风险的识别，更关键的是如何进行风险的监控，如何持续不断地识别出新的质量风险。为此公司建立了质量风险管理的3道防线：

2.2.2.1 第1道防线：事先识别并制定控制策略

第1道防线是进行风险管理的基础性工作。主要由第3级组织即质量风险管理实施小组针对每一个具体的产品进行风险识别，制定出控制策略，经过批准后在日常的管理过程中进行组织实施。

2.2.2.2 第2道防线：事中管理并不断分析控制策略的有效性

质量保证部具体负责第2道防线的管理。在进行日常的质量管理工作中，质量保证部不断地通过监督检查发现既定的控制策略是否有效，是否需要制定新的控制策略，通过CAPA（偏差预防和纠正系统）及变更控制系统对控制策略的有效性进行管控。当其发现控制策略达不到既定要求或者需要进行完善时，则通知实施小组进行完善。

2.2.2.3 第3道防线：事后审计和评价

作为公司内独立于业务单元的质量审计部门，质量审查部负责进行质量风险管理的审计和追踪评价工作。其主要目的在于审计质量风险的管控体系是否在正常运转，控制策略在制定后是否在不断地进行更新和完善，第1和第2道防线是否在发挥作用。

2.3 整合质量风险管理的资源

2.3.1 建立信息平台

将无菌原料药公司内部信息网和外部信息网作为质量风险信息的技术应用平台，进行信息的沟通和交流。在公司内部网开设专门的版块进行风险管理的信息交流和沟通工作，及时将有关控制策略进行更新，并对每一项控制策略建立版本管理，保证信息传递的及时性和有效性。

2.3.2 培训实施人员

实施质量风险管理，一个重要的前提是公司必须有足够熟悉生产工艺、熟悉产品质量特征的人员进行风险的识别工作。通过对人员进行ICH颁布的Q9法规、风险识别工具、产品研发转化过程等知识的培训，使有关人员对影响产品质量的关键因素有更加深刻的认识，对风险分析的基本工具有基本的概念，为后期的风险识别工作打下良好的基础。

2.3.3 将质量风险与绩效考核体系整合

对日常的产品质量考核按照质量风险的理念进行重新设定，对于质量风险大的项目，加重质量考核的权重，反之对于质量风险小的项目，调低在部门或者员工考核项目中的比例。通过整合，使得员工可以及时意识到在自己的工作中需要控制的关键环节。

3 实施质量风险管理的流程

我公司利用3—6月份开展对产品的质量风险识别工作。下面对质量风险管理体系的构建及实施进行相应的介绍。

3.1 建立质量风险管理的程序

根据欧盟和美国药监部门关于质量风险管理的法规、ICH颁布的Q9指南文件的要求，结合无菌原料药公司无菌原料药的特性，我公司建立了质量风险管理的程序，如图1所示。

本程序主要包括风险评估、风险控制、风险审核3大模块，其中质量风险评估包括风险识别、风险分析和风险评价；风险控制包括风险降低和风险接受2大控制方式。综合运用多种风险管理工具，通过各层次人员的沟通，不断地加深风险管理的不同层次的理解和执行。

3.2 启动质量风险管理程序

3.2.1 确定质量风险管理的范围和基本路径

我公司确定以产品为载体进行质量风险研究，即首先识别出该产品的关键质量特征，根据其特征，确定影响该特征的关键影响因素，评价影响因素的风险级别，并进而确定控制策略。

3.2.2 收集识别所需的信息和资料

在进行质量风险管理之前，我公司从以下几个方面进行了资料的收集，包括：

（1）产品的生产历史数据。对于在产品生产历史过程中经常出现偏差项目的影响因素可以确定为有风险。公司汇总整理了该产品自投产以来的全部批次的不合格项目，针对于不合格项目调查分析，报告确定关键的质量风险。

（2）针对于产品生产工艺及有关质量事件的文献报道。参考一些理论分析，如根据产品的生产工艺过程，理论分析哪一步是影响产品质量的关键因素，如原料药生产过程中的结晶工序和杂质去除工序，无菌药品生产中的无菌控制工序等因素，这些因素因其对产品指标的影响而被确定为风险比较大的工序。

（3）专家学者的观点。在某些情况下，很多专家的意见可以弥补企业内部技术资料和理论水平的不足。

（4）生产者或客户关心的事件。药品作为特殊商品，其发挥功效取决于产品质量特性的满足程度，同时也取决于其在制剂方面的特性。基于药品效力的需要，企业的生产者或是客户特别关心某项指标的达成，如最终产品的堆密度指标控制水平经常会影响到制剂产品的分装效果或固体制剂的生物利用度，也将会作为风险进行控制。（5）收集潜在的危害、伤害人体健康影响方面的信息和资料，这些是和风险评估相关的。药品在使用过程中发生的不良反应是进行风险识别的关键参考资料。

3.3 实施风险评估

风险评估通常包括风险识别、风险分析和风险评价3个步骤。在进行风险评估时关注3个方面的问题：什么可能导致错误；产生错误的可能性是多少；错误产生的后果是什么。风险评估的具体实施由推进小组负责完成，我公司建立了一个包括工程、法规事务、质量保证、研发、销售、工艺等各方面专业人士在内的评估团队，团队的负责人由质量保证部经理担任。

3.3.1 全面进行风险识别

风险识别是用感知、判断或归类的方式对现实的和潜在的风险性质进行鉴别的过程。风险识别是风险管理的第1步，也是风险管理的基础。只有在正确识别出产品所面临的风险的基础上，才能够建立相应的控制策略，主动选择适当有效的方法进行处理。对于一个已有质量标准的产品，需要控制的指标是确定的，在进行识别时我公司按照需要控制的指标进行倒推，找出了影响这些指标的因素，这些影响因素就是识别出的风险。比如，对于公司的无菌原料药产品，其区别于普通原料药的重要特征是无菌、细菌内毒素和微粒。在进行识别时，将影响产品无菌的各种影响因素进行了识别，共识别出影响因素88项。

3.3.2 综合进行风险分析

无菌原料药公司采用定量或定性的方法对于已经识别的风险影响因素进行风险分析。从风险步骤的严重性、发生概率（可能性）和发现的概率共3个方面进行汇总分析。根据实际情况，将影响程度、发生概率（可能性）和发现概率分别定义为5个等级，赋予其相应的分值，分别解释了不同等级的确切含义，以便进行分析时各项数据的标准化和量化。具体的质量风险分析评级如表1所示。

表1 质量风险分级评价表

3.3.3 科学进行风险评估

对每一项识别出的风险因素在严重性、发生概率、发现概率3个方面进行打分评价得出风险因素的评分分值。即风险评分分值=严重性×发生概率×发现概率。结合我公司内部可以承受的水平，确定分值≥16的风险不可以承受，必须制定相应的新的控制策略，分值＜16的风险因素可以接受现有的控制策略，但需要持续评估该控制策略的有效性并不断改进。

某产品配液质量风险评估（配制工序）如表2所示。

3.4 实施风险控制

实施风险控制是进行质量风险识别的落脚点。在风险识别完成之后，针对于每一项风险因素，进行了控制策略的重新梳理，分析风险是否在控制状态，风险的程度是否可以进一步降低。在此环节，集中解决以下几个问题：

（1）对于识别出的风险处于可以接受水平的风险因素，重新梳理其控制策略，确定现有的控制策略是否有进一步改进的可能，进一步降低风险的评价分值。

（2）对于识别出的风险超出可接受水平的风险因素，明确负责人，制定相应的控制策略，完善有关的管理程序，组织进行员工培训，并评价培训的效果。根据不同的风险级别，制定了降低风险的措施。如控制无菌的措施制定了有200多条，经进一步控制，确定关键的控制点有48项。

3.5 风险接受

对识别出的风险决定是否可以接受，进而确定是否需要进行资源的投入来降低风险是风险管理的最终环节。风险接受实际上是在利益、风险和资源方面寻求平衡点。理论上说，如果投入大量的资源，任何的风险都可以将概率降低到0。但对于企业来说，在确保产品质量的各项指标和质量风险得到控制的前提下，进行成本的降低是一个永恒的工作，在利益、风险和资源方面寻求到最佳的平衡点。

3.6 应用风险审查

在风险识别和风险控制分析结束之后，一个重要的工作就是要不断地对风险控制的情况进行审查和评价，看系统是否有超出当时风险评估时所在状态的情况，是否需要不断地通过技术改进降低风险。无菌原料药公司建立年度的质量风险审查制度，通过分析一年来的产品各项指标控制情况、偏差特点和趋势，建立降低风险的改进计划。

表2 某产品配液质量风险评估表

此外，按照质量风险管理程序的要求，在以下情况发生时，对风险进行再评价：

（1）当工艺、设备设施等发生变更时；

（2）当法律法规及技术要求发生变更时；

（3）当企业的管理层、客户提出对质量管理更高的要求时。

3.7 多方进行风险交流

风险交流是在决策者及其他有关方进行风险及其管理方面信息的交换和共享。

在进行完风险识别、分析并确认其控制手段以后，需要对风险的识别情况、分析的结果、控制的手段、产生的影响及年度风险审查的结果和改进计划在组织内部进行沟通。风险交流主要通过以下方式进行：

（1）将识别的结果通过文件的形式固定下来，并得到质量负责人的批准。

（2）经过批准的文件对包括一线操作人员在内的全体管理技术人员进行培训和考核，使其掌握生产过程中需要控制的关键环节。质量监督人员对生产过程中对风险的控制情况进行监督，发现偏差进行及时地记录和处理。

（3）在确保识别出的风险环节全部得到控制的情况下，对生产出的产品指标检测情况、生产过程的工艺控制情况和生产过程中发生的偏差以及偏差的处理等信息进行分析，确认是否又发现了没有识别出的偏差，如果有，则进一步执行风险管理的程序。

3.8 撰写药品风险分析报告

在进行完质量风险管理的流程之后，需要撰写详尽的风险分析报告，无菌原料药公司的风险分析报告包括了以下主要内容：

（1）生产的设施描述和设施特点简介。详细描述出计划建造的或现有的设备设施的概念构想或基本情况，比如属于专用于1个品种的生产设施还是适用于多个品种、属于无菌的控制车间还是口服级的车间、管理者确定的设施建造的标准和理念等。

（2）生产的产品控制指标及特征一览表。通常对于1个品种应有1份独立的风险分析报告。该部分将该产品依据法定标准、客户特殊指标标准和管理者希望得到的特定控制指标全部列出。此部分的控制指标应选用高出法定标准。

（3）生产设施、设备的一览表。根据设计出的工艺路线、设备组成，列出涉及到该产品的全部设备设施，列明设备设施的参数、材质等技术信息。

（4）影响产品控制特征的因素分析。根据产品控制特征，按照风险识别的信息工具，确定影响该特征实现的影响因素，全部列表。

（5）根据已经建立的风险评价准则，对计算识别出的每一个控制因素的风险分值进行列表。

（6）根据风险分级的标准和计算出的风险分值，列明关键因素和非关键因素。

（7）列出关键因素和非关键因素的控制方式，列明正常情况下进行控制将产生的效果和发生异常情况时产生的后果，对异常发生时的风险进行估计。

（8）列明需要进行风险再评价的条件和评价周期。规定了当法律法规发生变更、生产工艺发生变化、产品质量标准发生改进、客户及管理层要求发生改变时应进行风险的再评价。当没有任何改变时，确定了每3年进行1次质量风险的再评价。

（9）风险管理计划。明确写出风险再识别的条件、风险控制策略的改进计划、信息交流的改进计划和在进行风险评估过程中发现问题的整改计划。

4 实施质量风险管理的效果

4.1 使质量管理更具目标和方向性

实施质量风险管理，使企业其他各项基础管理工作得到了加强，主要表现在通过对质量风险的识别、分析、制定控制措施，有效地加强了质量管理的内容，对风险级别高的项目加强了管理力度，使质量管理更有目标和方向性，同时避免了重大质量问题的发生。

根据帕雷托的80/20原理，关键的少数控制目标和方向。通过质量风险管理体系的构建与实施，找到了关键的少数控制点，使公司投入在质量管理方面的有限资源得到最大程度的效能发挥。同时，通过该体系的构建与实施，我公司建立了风险分析的多种方法，制定了48项无菌关键控制点和200多项控制措施，使风险管理制度化、常态化。质量风险管理的实施，明确了各部门、班组和个人在质量管理中的职责，使得员工明确了自己在企业质量管理中的重要作用，自觉提高工作质量，提出质量改进的意见和建议，使产品的内在质量大大提高，最终产品的质量得到了保证，客户的满意度大大提高。

4.2 提高了质量管理的效益性

质量高低决定客户的满意程度。企业从事质量管理工作的最终目的是获得客户的满意，获得最大的经济效益。通过实施质量风险管理，对风险进行了识别和控制，使企业的质量管理水平得到很大提高，多次顺利通过国外认证机构和客户的现场检查。通过质量风险管理，提高了产品的质量，保证产品的安全性和有效性，以质量拉动营销，为无菌原料药公司扩大市场，开创新客户，提高无菌原料药公司在国际市场的知名度起到促进作用。

该成果的实施对我公司产生了较大的贡献，2012年效益贡献率为82.92%，投入产出率为273.15%。具体的计算规程采用复合因素分离计算法（CSP）。

4.3 对同行业具有极大的推广价值

相比于安全及财务管理领域，在药品生产的质量管理方面推行风险管理尚属于新鲜事物。无菌原料药公司药品质量风险管理体系的构建与实施，建立了全面的风险管理程序，并通过具体的实施，提高了产品质量，拓展了市场份额，具有很强的借鉴意义。同时，当前食品药品行业质量事故频发，一个很重要的原因就是企业没有做好质量风险管理工作，没有控制住影响产品质量的关键环节。该体系的建立，对于国内食品药品行业提高产品质量，降低进而避免质量事故的发生具有极强的指导意义，同时也具有深远的社会意义。

［1］FDA Guidance for Indust ry Steri le Drug Products Produced by Aseptic Processing－Cur rent Good Manufacturing Practice

［2］ICH Q9 Qual ity Risk Management

［3］PIC/S Qual ity Risk Management

［4］EUGMPQual ity Risk Management