替吉奥维持治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效观察

刘萍

肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌 (non small－ cell lung cancer，NSCLC)大约占80%，且1/3的患者在诊断时已属晚期。含铂类方案的联合化疗是目前晚期NSCLC的标准治疗方案。为了进一步延长患者的生存期，本研究采用替吉奥单药维持治疗NSCLC患者，并取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 入选标准:(1)TNM分期为ⅢB～Ⅳ期的NSCLC患者;(2)采用含铂类药物联合化疗方案治疗4个周期后取得部分缓解 (PR)或稳定(SD)者;(3)有客观可测量的肿瘤病灶;(4)美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)功能状态 (performance status，PS)评分为0～2分。排除标准:预期生存期＜3个月者。

1.2 一般资料 选取2009年10月—2012年1月我院收治的符合上述标准的NSCLC患者88例，均经病理学检查确诊。PS评分≤2分。其中鳞癌40例，腺癌48例。TNM分期:ⅢB期68例，Ⅳ期20例。

将患者按照抽签法随机分为试验组和对照组，各44例。试验组中男25例，女19例;年龄25～74岁，中位年龄55岁;鳞癌21例，腺癌23例;ⅢB期35例，Ⅳ期9例。对照组中男23例，女21例;年龄27～71岁，中位年龄52岁;鳞癌19例，腺癌25例;ⅢB期33例，Ⅳ期11例。两组患者性别构成、年龄、病理类型、TNM分期间有均衡性。

1.3 方法 对照组给予吉西他滨 (gemcitabin)维持治疗:吉西他滨 (泽菲，江苏豪森药业股份有限公司生产)1 000 mg/m2，第1天、第8天静脉滴注，21 d为1个周期。试验组给予替吉奥维持治疗:替吉奥 (维康达，山东新时代药业有限公司生产)80 mg·m－2·d－1，第 1～14天，21 d为1个周期。直至出现疾病进展结束观察。

1.4 观察项目

1.4.1 近期疗效 两组患者完成4个周期的治疗后进行近期疗效评价，采用实体瘤治疗疗效评价标准 (RESIST标准)判定疗效。完全缓解 (CR):所有目标病灶消失;PR:基线病灶长径总和缩小≥30%;进展 (PD):基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶;SD:基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。

1.4.2 生活质量比较 按照卡氏评分结果进行生活质量评定。显效:治疗后卡氏评分比治疗前提高＞20分;有效:治疗后卡氏评分比治疗前提高10～20分;稳定:治疗后卡氏评分比治疗前提高＜10分或无变化;无效:治疗后卡氏评分比治疗前下降。

1.4.3 毒副作用评价 按世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒副作用标准，由轻到重分为0～Ⅳ级。一般Ⅲ～Ⅳ级为严重毒副作用，本研究仅比较严重毒副作用的发生率。

1.4.4 无进展生存期 按照RESIST标准判断疾病是否进展。无进展生存期 (progression－free survival，PFS)定义为患者开始治疗至出现疾病进展或末次随访时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析。等级资料比较采用Ridit分析;计数资料比较采用χ2检验;两组PFS比较采用Kaplan－Meier分析，Log－Rank检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效比较 两组患者均完成4个周期的维持治疗，两组近期疗效比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 生活质量比较 两组生活质量比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.3 毒副作用 两组患者毒副作用见表2。对照组患者Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻的发生率分别为 18.2% (8/44)、13.6% (6/44)、18.2%(8/44)、2.3%(1/44);试验组分别为 4.5%(2/44)、2.3%(1/44)、2.3%(1/44)、18.2%(8/44)。两组患者Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少、恶心呕吐、腹泻发生率比较，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.062、4.456、4.456，P值分别为0.044、0.035、0.035);而两组Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率比较，差异无统计学意义 (χ2=2.483，P=0.115)。

表1 两组患者近期疗效及生活质量比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of efficacy and quality of life between two groups

表2 两组患者毒副作用比较 (例)Table 2 Comparison of side effects between two groups

2.4 截至最后随访时间，对照组和试验组中位PFS分别为6.5个月和6.0个月，两组比较差异无统计学意义 (P=0.530，见图1)。

图1 两组患者无疾病进展生存曲线Figure 1 Comparison of PFS curves between two groups

3 讨论

NSCLC的维持治疗是指患者完成初始化疗既定的化疗周期数，并达到最大的肿瘤缓解率后继续采用化疗的一种延续治疗，从而取得最大的肿瘤缓解率和生存期，提高患者的生存质量［1］。 目前NSCLC的维持治疗主要应用单药吉西他滨［2］、多西他赛［3］、培美曲塞［4］、吉非替尼［5］、厄洛替尼［6］等。

替吉奥是一种新型氟尿嘧啶类口服制剂，主要由替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西组成。替加氟能在体内转化为5－氟尿嘧啶 (5－Fu)，从而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶可抑制在二氢嘧啶脱氧酶 (DPD)作用下5－Fu的分解代谢，使5－Fu在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，增强抗肿瘤活性。奥替拉西能够阻断5－Fu的磷酸化，口服给药可降低 5－Fu在胃肠道的毒性［7－8］。由于肺癌是 DPD高活性肿瘤［9］，5－Fu进入人体内被迅速分解而无法发挥抗肿瘤作用，所以5－Fu以往较少用于肺癌的治疗。替吉奥中吉美嘧啶的加入使DPD被抑制，从而极大地提高了5－Fu在体内的有效浓度，近年来也被应用于肺癌的治疗［10］。

Totani等［11］将替吉奥单药用于进展期NSCLC二线治疗的Ⅱ期临床研究中，入选ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者50例，既往曾接受含铂类方案化疗。给予替吉奥口服，连用28 d，休息14 d为1个周期。结果发现，48例可评价患者中 PR 6例(12.5%)，疾病控制率为39.6%(19/48)，PFS 2.5个月，中位生存时间8.2个月，1年生存率29.6%，未见Ⅳ级毒副作用，仅5例患者发生Ⅲ级非血液学毒性，无治疗相关性死亡发生。另一项临床研究表明:替吉奥联合卡铂与紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC中位生存期分别为15.2个月和13.3个月，1年生存率分别为57.3%和55.5%，差异无统计学意义［12］。

为进一步探讨替吉奥用于晚期NSCLC维持治疗的疗效，我们进行了该项研究。结果表明替吉奥单药维持治疗近期疗效与吉西他滨单药治疗效果相当，患者的生活质量也与吉西他滨单药治疗无显著差异;此外，替吉奥治疗不良反应轻微，并且替吉奥为口服制剂，服用方便，患者耐受性好，值得临床进一步验证及推广。

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