老年多发性骨髓瘤周围神经病变防治

陈丽娟

周围神经病变(peripheral neuropathy，PN)是多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)常见的并发症，可由疾病本身或药物引起。在过去的十多年中，由于新的治疗药物如蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的应用，提高了MM 治疗疗效的同时，也增加了PN 的发生率。老年MM患者由于糖尿病以及微循环障碍等原因PN 发生率明显增高。

1 病因及发病机制

1.1 MM 疾病本身相关的PN MM 患者血清中异常M 蛋白增多，导致血液黏滞度增高，血流缓慢，组织淤血和缺氧;也可由于轻链沉积于神经系统;此外，骨髓瘤细胞浸润和压迫等均可导致神经系统病变。神经系统症状多种多样，既可表现为PN，也可表现为中枢神经系统受损害。早期常表现为神经根痛，疼痛部位以胸、腰椎多见。随病情进展逐渐出现感觉和运动障碍，最终导致括约肌功能丧失或截瘫。PN主要表现为双侧对称性、进行性四肢远端感觉与运动障碍，脑神经受损害比较少见，以第Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅴ脑神经受累较多见。

1.2 药物相关的PN

1.2.1 硼替佐米相关的PN(Bi-PN):硼替佐米是一种20S 蛋白酶体复合物抑制剂，主要通过阻断各种细胞信号转导途径起作用，导致细胞周期停滞、细胞凋亡、血管生长受抑，目前是治疗MM 的主要新型药物。PN 是硼替佐米在治疗中比较常见的不良反应，通常会引起剂量改变或治疗终止。BiPN 中感觉性PN 发生率高于运动性PN，主要表现为进行性、对称性四肢远端感觉障碍为主，包括指尖麻木、皮肤感觉异常、足底感觉过敏、肢体无力、烧灼感和疼痛等。肌电图多见感觉神经损伤，少见运动神经损伤。

BiPN 的机制是蛋白酶体抑制剂导致泛素化蛋白沉积在背根神经节，直接损害背根神经节。线粒体和内质网损伤致卫星细胞胞质空泡化和线粒体介导的Ca2+自我平衡紊乱也是硼替佐米毒性的重要调节因素。此外，自身免疫或炎症因子亦是诱发因素。

CREST 临床试验显示在54 例患者中，41%的患者发生PN，它同时研究了2 种不同剂量(1.0 mg/m2或1.3 mg/m2)的硼替佐米对复发难治性MM 患者的影响，在1.3 mg/m2组中，PN 在治疗5 个周期(累积剂量为＞30 mg/m2)达到高峰，6 例患者至少有1 次减少了硼替佐米的剂量，且在2 例患者中持续减少，5 例患者终止治疗。之后尽管治疗延长，大多数患有PN 的患者PN 并没有加重［1］。这表明硼替佐米的影响是其起始剂量而非传统的累积剂量。2 个实验结果一同分析发现，PN 总发生率为35%，包括37% 的1.3 mg/m2的患者和21%的1 mg/m2的患者。1 ～2、3、4级PN 的发病率分别为22%、13%、0.4%。12%的患者需要减少剂量，5%的患者必须终止治疗。在SUMMIT 临床试验中PN 发生率为38.9%，并伴有神经性疼痛，12%的患者至少曾有1 次减少剂量，4%的患者由于PN 终止治疗［2］。

至于年龄的影响，不同的研究显示出了不同的结果，在Mateos 检测VMP 的二期试验中，年龄起到了重要作用，相对于＜75 岁的患者(14%)，PN 的发生率在＞75 岁的患者(25%)中增高［3］。

1.2.2沙利度胺相关的 PN(TiPN):沙利度胺作为MM 的治疗药物已经有十多年了，它是初诊和复发MM 的主要治疗方法。TiPN经常发生在长时间的沙利度胺暴露之后，70%的治疗时间长达12 月的患者会患有PN，主要表现为双侧对称的感觉异常，运动紊乱。自主神经机能异常罕见，震颤很常见。从电生理的角度来看，沙利度胺常导致一种时间依赖的轴突性神经病。但是，Mileshkin 等［4］发现运动神经电生理检查(NES)的改变和感觉的改变经常同时出现，这表明，沙利度胺通常导致感觉运动的轴突性神经病，这与硼替佐米不同。

TiPN 的机制可能包括:沙利度胺对后根神经节神经元的直接毒性作用使其变性;沙利度胺抗血管生成作用导致的神经血供减少;沙利度胺对NF-κB 作用而产生的神经营养因子活性紊乱。目前研究显示TiPN 具有遗传倾向性，ABCA1(rs363717)，ICAM1(rs1799969)，PPARD (rs2076169 )，SERPINB2(rs6103)，和SLC12A6(rs7164902)等基因单核苷酸多态性是其遗传倾向的主要原因［5］。

TiPN 的发生率在不同的研究中差异较大，其总发生率为25% ～83%，其中15%的患者必须终止治疗。据 Rajkumar 等［6-7］报道，有50% ～80%的患者发生PN，并且与治疗的剂量和持续时间有关。Offidani 等［8］研究显示沙利度胺剂量＞150 mg/d，PN 的发生率明显提高，而疗效没有得到明显提高，提出沙利度胺剂量在150 mg/d 时可在未影响疗效的基础上，降低PN 发生率。

1.2.3 其他药物相关的PN:其他治疗MM 的神经毒性药物主要为长春新碱和铂类药物。长春碱类药物主要通过局部神经轴突的毒性作用引起远端轴突变性，以PN 多见，如深反射消失、感觉异常、肌无力等，为剂量限制性毒性。可能通过和微管蛋白结合以破坏微管聚合，影响微管的装配，从而影响神经纤维的传导功能。铂类导致的PN 是由于背根神经节中神经元的DNA 损伤，但也可以涉及周边和中央感觉神经元退化。

2 PN 的防治

2.1 MM 疾病本身相关的PN MM 疾病本身相关的PN 主要以治疗MM 原发病为主，首选化疗，如果由于髓外病变压迫或胸腰椎压缩性骨折所致，予以局部放疗或椎体减压或成形术解除压迫，迅速缓解症状。

2.2 BiPN 大部分BiPN 患者在停用或减小硼替佐米剂量后，经过约3 月的时间，PN 可以得到改善、稳定或完全消退。但是3 ～4 级患者的中位改善时间比1 ～2 级患者长。在CREST 临床试验［1］中，在1.0 mg/m2的剂量下，BiPN 的发生率降低，这说明可以在病人无法耐受1.3 mg/m2剂量时，用较低的剂量继续治疗且同时达到较好的疗效。患者发生与硼替佐米治疗有关的神经痛或周围感觉神经病时，应按以下推荐调整剂量进行治疗:1级(感觉异常或者反射丧失)不伴有疼痛或者功能丧失，剂量不改变;1 级伴有疼痛或者2 级(功能障碍，但不影响日常生活)，剂量降至1.0 mg/m2;2 级伴有疼痛或者3 级(不影响日常生活)，暂停本品的治疗直至毒性缓解后恢复本品的治疗，剂量降至0.7 mg/m2，并且改为每周注射1 次;4 级(永久的感觉丧失，功能障碍)，停止本品的治疗。

为了降低BiPN，MM 工作者在不断探索新的治疗途径。2012 年Moreau 等［9］报道了来自欧洲、亚洲和南美洲的10 个国家53 个临床中心222 例MM 患者的随机Ⅲ期临床试验的结果，按2 ∶1比例将MM 患者分为硼替佐米皮下注射组(148例)和静脉推注组(74 例)，研究显示2 组间疗效相似，但PN 在2 组间有显著性差异，皮下注射组与静脉推注组BiPN 发生率分别为38%和53%，Ⅱ级以上分别为24% 和41%，Ⅲ级以上分别为6%和16%(P 均＜0.05)。后期研究证实了硼替佐米皮下注射BiPN 发生率低于静脉注射，因此，目前NCCN 指南已推荐硼替佐米皮下注射。此外，可采用硼替佐米每周1 次的方案延长给药间隔和用药周期来减轻PN，且BiPN 停药率可由10% ～15%降至3% ～4%。

BiPN 的治疗通常是对症的，镇痛药和抑制剂可能有用。Mohty等［10］推荐，首先使用普瑞巴林150～600 mg/d 至少3 月，或使用加巴喷丁300 ～2400 mg/d。如果失败，度洛西汀30 ～60 mg/d 也是有效的二线选择。我们也推荐使用曲马多来治疗慢性疼痛。除了这些药物方法，也推荐患者:(1)穿宽松的鞋和袜子;(2)由于被子压迫足趾会加重症状，因此需保持足趾不被压迫;(3)行走以保持足部血液循环，尽管过多的行走或站立会加重症状;(4)用尽量冷的水泡脚，按摩足部缓解暂时性的疼痛;(5)局部用薄荷油对针刺样疼痛有一定疗效;(6)理疗。关于营养补充的建议多是低剂量，有可靠的证据显示，高剂量吡啶斯的明(维生素B6)和维生素C 对人体有害。维生素B6会导致病人额外的感觉神经病，同时导致肾功能损害且与低蛋白质饮食有关。维生素C 会干扰硼替佐米的新陈代谢，并且取消硼替佐米介导的蛋白酶体抑制作用，因此，应避免其与硼替佐米共同使用。

2.3 TiPN 对于TiPN，与BiPN 不同的是如果沙利度胺没有尽快停止使用，PN 症状经常会恶化而且变成不可逆。由于TiPN 的发生无法预测，再加上目前也没有预防办法，因此，尽量减小PN 可能的危险因素是很重要的，例如VitB12缺乏。TiPN 的对症治疗与BiPN 相同。

2.4 其他药物相关性PN 一些抗氧化剂和细胞保护剂对药物所致PN 有一定预防作用。有报道乙酰左旋肉碱对药物所致PN 有一定作用，而硫辛酸对铂类导致的PN 有效。此外，有研究显示局部用氯苯氨丁酸、阿米替林和氯胺酮可能有一定疗效。

3 结论

以硼替佐米或沙利度胺为主的新治疗方案改善了MM 患者的预后，但PN 是其最普遍和重要的一种非血液型的、剂量限制性的不良反应，它和肿瘤本身一起明显的降低了MM 患者的生活质量。因此，PN 的管理目前成为MM 治疗的一个主要的挑战，其神经毒性机制的进一步详细阐述将有助于我们找到更有效和更安全的神经保护方案。

［1］ Jagannath S，Barlogie B，Berenson J，et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma［J］. Br J Haematol，2004，127(2):165-172.

［2］ Richardson PG，Barlogie B，Berenson J，et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed，refractory myeloma［J］. N Engl J Med，2003，348(26):2609-2617.

［3］ Mateos MV，Hernandez JM，Hernandez MT，et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma:results of a multicenter phase 1/2 study［J］. Blood，2006，108(7):2165-2172.

［4］ Mileshkin L，Stark R，Day B，et al.Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide:patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring［J］. J Clin Oncol，2006，24(27):4507-4514.

［5］ Johnson DC，Corthals SL，Walker BA，et al. Genetic factors underlying the risk of thalidomide-related neuropathy in patients with multiple myeloma［J］. J Clin Oncol，2011，29(7):797-804.

［6］ Rajkumar SV，Hayman S， Gertz MA，et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma［J］. J Clin Oncol，2002，20(21):4319-4323.

［7］ Rajkumar SV，Dispenzieri A，Fonseca R，et al. Thalidomide for previously untreated indolent or smoldering multiple myeloma［J］. Leukemia，2001，15(8):1274-1276.

［8］ Offidani M，Corvatta L，Marconi M，et al. Common and rare side-effects of low-dose thalidomide in multiple myeloma:focus on the dose-minimizing peripheral neuropathy［J］. Eur J Haematol，2004，72(6):403-409.

［9］ Moreau P，Pylypenko H，Grosicki S，et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma:a randomised，phase 3，non-inferiority study［J］. Lancet Oncol，2011，12(5):431-440.

［10］Mohty B， El-Cheikh J， Yakoub-Agha I，et al. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma:background and practical recommendations［J］. Haematologica，2010，95(2):311-319.