Fischer法合成2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚工艺的改进

马 强，崔 涛，滕大为

（青岛科技大学化工学院，山东 青岛266042）

吲哚化合物是高效低毒的抗肿瘤［1］、治疗中枢神经系统疾病［2］的药物，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和卵巢癌［3］、先天遗传疾病、新陈代谢障碍［4］等，此外，吲哚化合物还是合成抗炎镇痛［5］、抗心律失常［6］、抗偏头疼［7］、治疗阿兹海默症［8］等药物的中间体，2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚就是其中重要的一类。国外对2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的研究异常活跃，开发了一系 列 品 种［9－13］，国 内 对 其 合 成 的 报 道 不 多［14，15］。2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的合成主要采用Fischer法，主要有3种：方法一，由苯肼和1－苄基－4－哌啶酮首先在酸性条件下合成苯腙化合物，分离出苯腙化合物后，再经酸催化重排得到。该法收率很低，约为15%～24%；方法二，以苯肼的盐酸盐和1－苄基－4－哌啶酮为原料，加入有机碱合成苯腙，分离出苯腙化合物后，再加入85%磷酸环化得到。该反应过程在水溶剂中进行，反应液分为两相且生成的苯腙难以分离，收率仅为35%；方法三，将苯肼和1－苄基－4－哌啶酮溶于甲醇中，加入冰乙酸，在油浴下回流1h，冷却，得到苯腙化合物；向苯腙化合物中加入甲酸，氮气保护，在油浴下回流2h；冷却后用碳酸氢钠调节pH值为7～8，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，得到粗产品，再经硅胶柱、结晶得到纯的吲哚化合物。该合成路线如图1所示：

图1 目标化合物的合成路线Fig．1 Synthetic route of the target compound

方法三与其它两种方法相比，工艺相对合理，收率有所提高，可达40%～51%，但产物的收率和纯度仍不够理想，后处理困难，难以实现工业化。

为此，作者从投料方式、酸的选择、“一锅煮”技术、重结晶溶剂等四个方面对方法三进行改进，改进后的工艺操作简单、设备要求低、环境污染小，产品收率高、质量好，更适于工业化生产。

1 实验

1．1 主要试剂与仪器

苯肼（分析纯），成都贝斯特试剂有限公司；4－哌啶酮（分析纯），上海邦成化工有限公司；其余试剂均为化学纯。

圆底烧瓶，南京瑞尼克科技；RT系列多点加热磁力搅拌器，上海兴创科学仪器设备有限公司；金属套玻璃温度计（200℃，经过校正），常州常新仪表厂；油浴，德国JULABO；球型冷凝管，安徽东冠器械设备有限公司；恒压滴液漏斗，上海雅东玻璃制品有限公司。

1．2 方法

1．2．1 1－苄基－4－哌啶酮的合成

在干燥的反应瓶中加入200mL乙腈和10g（0．066mol）4－哌啶酮，搅拌溶解，再加入18g（0．13 mol）碳酸钾，常温下搅拌10min，再滴加12．36g（0．072mol）溴苄，滴加完毕后，在85～95℃下回流过夜。反应完毕后，过滤，旋干乙腈，经硅胶柱（DCM∶MeOH＝10∶1）得到纯的1－苄基－4－哌啶酮10．87g，收率87%。

1．2．2 2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的合成

将10．8g（0．1mol）苯肼在1h内滴加到回流的18．93g（0．1mol）1－苄 基－4－哌啶酮和 6．55g（0．6 mol）醋酸－盐酸（5∶1，摩尔比）的混合液中。继续回流反应1h后，倒入烧杯中搅拌至反应物固化，冷却至5℃，抽滤，滤液在冰水中冷却析出固体，再次抽滤。收集的粗产物依次用水和乙醇洗涤后晾干，然后经甲醇重结晶，得到2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚22．40～22．51g，m．p．＞115℃。将重结晶母液浓缩至1／4体积后，再得到目标化合物1．83g，总收率（以苯肼计）86%～93%。

2 结果与讨论

2．1 反应机理探讨

根据Robinson提出的反应机理，再经过Allen等［16］的拓展并结合Carlin等［17］的现代电子理论，该反应历程分为三个阶段：（1）反应生成的苯腙和烯基肼的互变异构平衡；（2）烯基肼的［3，3］－σ迁移重排和质子迁移形成亚胺，环化后形成五元环；（3）释放一分子氨气，形成吲哚母核。如图2所示。

2．2 投料方式的选择

改变反应物投料方式，考察其对2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚收率的影响。设计如下3种投料方式：方式Ⅰ：将苯肼、1－苄基－4－哌啶酮、盐酸－醋酸混合液一并投料；方式Ⅱ：将1－苄基－4－哌啶酮加入到回流的苯肼、醋酸－盐酸混合液中；方式Ⅲ：将苯肼滴加到回流的1－苄基－4－哌啶酮、醋酸－盐酸的混合液中。

图2 反应历程Fig．2 Reaction mechanism

由图2可推断，如采用方式Ⅰ、Ⅱ投料，苯肼和1－苄基－4－哌啶酮易发生副反应，不利于生成烯基肼中间体，同时也影响了过程中亚胺的生成，从而使目标化合物收率降低。

实验发现，上述3种投料方式的2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶 并 ［4，3－b］吲 哚 收 率 分 别 为 14．2%、64．7%、91．5%，其中按方式Ⅲ投料的收率最高。因此，选择适宜的投料方式为：将苯肼滴加到回流的1－苄基－4－哌啶酮和醋酸－盐酸的混合液中。

2．3 酸催化剂的选择

酸是Fischer法吲哚合成中最常用的催化剂，一般认为，酸的存在可以促使苯腙和烯基肼异构体之间平衡的形成，也可以使碱性较强的氮原子发生质子化或形成配合物，进而稳定烯基肼的存在。此外，氮原子的质子化或配合物的形成还可以提高1′，6′－π电子共轭系统的极化程度，进而促进重排反应和C－C键的形成。许多酸被用于催化Fischer法吲哚合成，但只有个别的酸可应用于反应。常用于该反应的质子酸和路易斯酸有：醋酸［18］、三氟化硼醋酸溶液、盐酸［19］、硫酸［20］、多聚磷酸［21］、氯化亚铜和氯化锌［22］等。值得注意的是，酸的类型、浓度和用量都会影响Fischer法吲哚合成过程的区域选择性。考察不同酸催化Fischer法合成2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的效果，结果见表1。

表1 不同酸对Fischer法合成2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的催化效果Tab．1 The catalytic efficiency of different acids for synthesis of 2－benzyl－2，3，4，5－tetrahydro－1 H－pyrido［4，3－b］indole by Fischer method

由表1可以确定催化合成2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚效果最好的是冰乙酸－37%HCl，目标化合物收率达93．0%；其次是78%H2SO4，目标化合物收率为82．9%。因此，选择适宜的催化剂为冰乙酸－37%HCl，即醋酸－盐酸（5∶1，摩尔比）混合液。

2．4 采用“一锅煮”技术

改进后的工艺采用“一锅煮”技术：直接将苯肼滴加到回流的1－苄基－4－哌啶酮和醋酸－盐酸的混合溶液中，冷却直接得到最终产物。此工艺的特点是：无需分离出中间体苯腙，省去了调节pH值、萃取、抽滤等繁琐的后处理操作；既有利于中间体苯腙在酸性条件下催化重排，又可抑制副产物的增多。因此，采用“一锅煮”合成不仅收率高，而且更合理、简便、易于操作，因而更适于工业化生产。

2．5 重结晶溶剂的选择

方法一和方法二中粗产物用石油醚－乙酸乙酯混合溶剂结晶，其缺点是：重结晶液中乙酸乙酯不可能完全排出、2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚不能完全从石油醚－乙酸乙酯中析出，因而收率较低；同时重结晶前要经硅胶柱提纯，处理繁琐。

改进后的重结晶方式为：将得到的粗产物先用水和乙醇洗涤，再用甲醇重结晶，重结晶母液浓缩至1／4体积后再得到部分产品。因此收率最高可达93%。并且保证每一批得到的目标化合物纯度都可达到98%以上。此外，甲醇还可重复回收利用。

3 结论

以苯肼和1－苄基－4－哌啶酮为原料，采用改进的Fischer法合成2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚。改进投料方式，将苯肼滴加到回流的1－苄基－4－哌啶酮和醋酸－盐酸（5∶1，摩尔比）的混合液中，回流1h，再经过固化、抽滤、洗涤，“一锅煮”制得2－苄基－2，3，4，5－四氢－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚。粗品用甲醇进行重结晶，收率（以苯肼计）达86%～93%，纯度达98%以上。改进后的Fischer法工艺操作简单、设备要求低、经济合理、环境污染小，更适于工业化生产。

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