甲状腺轴在儿童肥胖中的调节作用

杨传楹

南阳医专第一附属医院儿科三，河南南阳 473000

肥胖无论是在发达国家还是在发展中国家都被认为是最令人关注的公共健康问题[1]，与肥胖有关的流行病学资料令人担忧。2010年世界卫生组织的报告说，这个问题对年龄在5～14岁的儿童的影响是8.3%。由于文明、环境因素、种族特性以及社会状况和不同社会层次人群健康教育水平对体重的影响，肥胖症的发生仍在增加[2]。

1 肥胖儿童甲状腺的功能和形态

最近对超重和肥胖儿童进行的临床研究证实了体重和TSH水平之间的联系。在10%～23%的肥胖儿童中发现激素的特征与亚临床甲状腺功能减退症（SHT）的模式一致：TSH值轻微升高伴随FT4水平正常或FT4和/或FT3水平稍高[3-6]。在所有的青少年中只有2%左右的儿童受此病理影响[7]。SHT频差对肥胖在甲状腺疾病的发病机制中起作用是一个更有力的指示。此外，在患SHT的儿童中，被确诊为超重/肥胖的患儿比正常体重患儿TSH水平显著升高的病例多28.4%。另一方面，初步的研究已经表明肥胖水平和TSH水平增加之间缺乏关联。然而，高TSH水平不是观察到的肥胖儿童甲状腺疾病的唯一指标。

也观察到FT3水平的增加和体重增加之间存在正相关[4]。TSH、FT3水平的并行增长表明，在该组中的患者对FT3显著抵抗。在对成人的类似研究中没有观察到这样的相关关系表明取决于年龄机制或持续肥胖状态在这种现象中可能发挥部分作用。在该人群中观察到的一个常见的 异常是FT4水平较低。导致这种状态的原因似乎可能有两种机制：无论FT4转换为FT3导致其水平降低的速度多快（后果是FT3水平的升高）或甲状腺本身的功能的减退。似乎第二种机制是起主导作用的，因为如上所述，在成人的肥胖人群中FT3的水平普遍较高。此外，体外试验表明，皮下脂肪组织的厚度（非腹部组织）与TSH水平成正比，与FT4水平呈负相关。FT4含量的下限可表明导致BMR（基础代谢率）较低和产热较低的甲状腺分泌功能不良的后果，反过来影响皮下脂肪组织中脂质的沉积。这些资料表明皮下组织的厚度可能在认识肥胖的早期阶段上比身体质量指数（BMI）是更敏感的指标。

在肥胖症发生时不只甲状腺轴出现异常，在对超声图像评估的基础上也可以观察到异常的甲状腺结构回声。从这些研究中得出的结论很有意思：已证明体重的增加会影响甲状腺回声，但与腺体的大小没有关系。在肥胖患者中观察到甲状腺的低回声---这似乎与进展中的自身免疫甲状腺炎的图像相似。由于在肥胖病和自身免疫性甲状腺炎中观察到相似的甲状腺回声结构，在对这种疾病做出诊断时要特别谨慎。

2 脂肪组织在SHT发病机制中的作用

联系甲状腺疾病与肥胖的机制仍在研究中。近年来，已经观察到在包括脂肪组织在内的各种非甲状腺组织中存在TSH受体（TSHR）。这表明促甲状腺激素直接影响脂肪组织。也已证明，在人脂肪细胞体外培养中，当加入能使表示促炎症反应的作用的IL-6分泌增加的促甲状腺激素时，IKKβ/NF-κB信号通路被激活。众所周知，肥胖导致脂肪组织分泌被释放到循环系统会导致全身症状的诸如TNF-α，IL-1或IL-6等的炎性细胞因子。已经证明，细胞因子限制I/钠同向转运体mRNA的表达，导致人类和大鼠甲状腺细胞摄取碘的能力降低，这是观察到肥胖患者中TSH水平高的最可能的原因。此外，还发现炎性细胞因子的血管舒张作用也可以导致甲状腺血管的通透性增加。这将导致腺液的渗出和局部结缔组织的破坏，它可以解释在USG检查时观察到的回声变化。

其他一些假说试图解释肥胖时TSH水平的增加归因于下丘脑-垂体轴发生的病理改变，这种受损的反馈机制是由于下丘脑T3受体数量的减少（抵抗）或外周脱碘酶活动受限所致。不过，最有说服力的假说解释了肥胖病中观察到的变化与由于瘦素所导致的前TRH水平的增加相关。瘦素的发现已被证明是一个我们理解机体中控制能量平衡作用的某种特殊因素的突破。这个脂肪细胞因子主要由脂肪细胞产生，其在血液中的水平与沉积在脂肪组织中的甘油三酯和体重成比例。其作用影响广泛，导致肌肉组织、肝脏以及导致胰岛素敏感性增加的胰岛β细胞中的细胞内脂质减少的抑制脂肪生成，刺激脂解的作用。瘦素通过增加反向多巴胺逃逸机制影响边缘系统，减低食欲。它可以通过脑干的蓝斑核激活交感神经系统，导致静息能量消耗增加。许多机制声称影响瘦素分泌，但它似乎其最主要是影响葡萄糖代谢。据观察餐后瘦素水平增加饥饿时降低。对人类的研究已经证实TSH和瘦素水平之间有直接的联系。瘦素通过调节TRH合成的神经元影响下丘脑，其后果是增加TSH水平。这两者之间的关系也通过观察几乎相同的TSH昼夜节律和瘦素缺乏时瘦素分泌和TSH分泌紊乱的情况得到证实。瘦素也影响脑垂体的功能。动物模型的基础上已证明，瘦素对垂体2型脱碘酶的活性具有抑制作用，这会导致FT3-TSH的反馈机制的失常。TSH和瘦素之间的关系不是既往所观察到TSH对由脂肪细胞分泌的瘦素单方面的刺激的影响。这一事实是在对甲状腺切除后接受甲状腺素替代治疗的患者进行体外试验后证明的。当这组患者在给予rhTSH治疗后他们的瘦素分泌水平增加。

3 治疗

无论是在肥胖儿童还是体重正常的儿童，甲状腺轴的细微变化表明SHT的症状对那些尝试建立治疗此类病例的标准方法的专家提出的一个问题。为了追踪SHT的自然病程，对一组患SHT的儿童进行了临床研究。对1210名儿童进行了为期5年的观察，有多达70%的病例，其TSH水平在5.5～10 mIU/L之间，TSH水平未做任何治疗保持正常。然而，初始TSH水平在10 mIU /L以上的儿童组，仅40%病例的TSH恢复正常。在对一组TSH水平在5～10 μIU/mL之间的儿童进行为期两年的观察后得到类似的结果。这就是为什么肥胖儿童的甲状腺功能的变化所带来的对替代治疗难以做出判断的原因。对这类患者除了改变他们的生活方式治疗外，似乎没有更好的药物治疗方法。无论对儿童和成人，这个假说的正确性体现在许多临床实验中[4]。在其中之一的对468名肥胖儿童进行的研究中，观察到109例的甲状腺激素水平不正常。即使体重很小的下降往往会导致体内激素水平的正常[4]。体重在维持甲状腺轴激素正常水平的调节中的作用从一组肥胖女孩和患神经性厌食症女孩进行的平行研究的结果中可明显看到。不只是该组肥胖女孩的体重下降导致了TSH和FT3水平的降低，也在于研究初期其TSH及FT3水平较低的患神经性厌食症的女孩体重的增长导致了激素水平的增加。该分析清楚地表明了甲状腺功能和营养水平之间的关系，证实了体重失常是始动的，甲状腺发生变化为其结果的假设。

基于上述分析，可以明确得出结论，最重要的是应该放在如营养习惯的改变和体力活动的增加这些生活方式的改善上，在该人群中这种形式的治疗往往是成功的，但关于甲状腺轴的活动周期控制值得注意。可以不能观察到恢复或如果没有激素的变化过程，引进替代甲状腺素治疗看来是合理的。对TSH水平高于10μIU/mL的患SHT儿童应立即使用这样的治疗。

4 结语

鉴于儿童和青少年肥胖问题日益严重的趋势，其众多的消极影响应予以注意。体重的增加对甲状腺上有明显的影响，强调需要对肥胖儿童的甲状腺活性和回声结构进行检查。肥胖和在甲状腺观察到的这种变化之间的联系，是瘦素对下丘脑-垂体-甲状腺轴的作用的直接影响造成的。

瘦素的分泌值与身体中脂肪组织中的量成正比，刺激下丘脑神经元TRH的合成。TRH分泌增加的结果导致刺激脂肪细胞产生瘦素的TSH水平增加。在这些情况下观察到的恶性循环只有通过机体中脂肪组织的减少来打破。因此，看来要想使他们的体重正常化，基本的治疗应包括诱导患者改变生活方式。此外，在这组经常能观察到TSH和FT3水平升高的人群中，在引入甲状腺素治疗前不仅需要精确的鉴别诊断，往往也需要评估病人临床状况。虽然好像不需要对TSH水平在5.5～10 mIU/L之间的肥胖儿童进行替代治疗，如果随访中发现甲状腺轴功能不正常，积极补充甲状腺素的决定似乎是合理的。是否需要这种治疗应在体重降低后应进行重新评价。

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