儿童激素耐药型肾病综合征及其药物治疗简况

王志敏，李志强

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是小儿常见的原发性肾小球疾病，大部分NS对激素治疗敏感，少数不敏感者，称之为激素抵抗型肾病综合征或激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）。 SRNS 占所有NS患者的10%～20%，由于持续性水肿、高脂血症、高血压、血栓以及感染可最终引起肾功能衰竭，甚至导致病死，长期积极的治疗包括能够使20%～80%的患者彻底或部分缓解[1]。

1 SRNS及其常见病理类型

1.1 SRNS的定义 尚未统一，国内外明确的概念有三种：①中华医学会儿科学分会肾脏病学组对泼尼松1．5～2 mg/kg·d治疗8周尿蛋白仍阳性者；②国际儿科肾脏病协会（international study of kidney disease in children，ISKDC）则以泼尼松60 mg/m2·d，分次口服4周，继以泼尼松40 mg/m2，间断用药4周后尿蛋白仍为阳性，作为判断SRNS的标准；③国际权威教材《尼尔逊儿科学》以泼尼松 1．5～2 mg/kg·d，分次服用4周，尿蛋白仍为阳性，作为SRNS的判断标准。近期中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）激素耐药型肾病综合征诊治指南》的定义为：SRNS是指以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性，除外感染、遗传等因素所致者[2]。此定义虽与以往的概念不同，但是经过国内专家的临床实践与国外的循证证据，对初次发生的SRNS，有90%的患者在4周内经糖皮质激素可达到完全缓解，多数患者在治疗的第2～3周达到完全缓解。因而不能以低于10%患者未达到缓解而继续使用4周的糖皮质激素，从而导致部分患者出现的糖皮质激素潜在相应的不良反应。

1.2 SRNS的儿童常见病理类型 以非微小病变为主包括局灶节段性肾小球硬化 （FSGS）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、膜性肾病（MN）。微小病变（MCD）初治时只有少部分患者出现激素耐药，免疫荧光以IgM或Clq沉积为主的NS患者常出现激素耐药[2，3]。

2 药物治疗

2.1 无病理检查的SRNS的治疗 明确诊断为SRNS后，应积极争取肾活检，根据病理类型采取针对性治疗；不能行肾活检者，国内的指南推荐激素采取序贯治疗，先给予大剂量甲基泼尼龙冲击治疗l疗程，如果尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如尿蛋白仍阳性者，激素逐渐减量的同时再加用免疫抑制剂。激素序贯治疗的益处一方面减少激素的用量与治疗时间，也避免了加用免疫抑制剂带来的可能不良反应。具体方法：激素序贯疗法与环磷酰胺（CTX）冲击治疗（即激素口服→冲击→CTX冲击）。激素序贯疗法：2 mg/kg·d治疗4周后尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲基泼尼龙（15～30 mg/kg·d），1 次/d，连用 3 d 为 1 疗程，最大剂量不超过1 g。冲击治疗1疗程后如果尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如尿蛋白仍阳性者，应加用免疫抑制剂，同时隔日晨顿服2 mg/kg泼尼松，随后每2～4周减5～10 mg，随后以一较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用[1，2]。

2．2 根据不同病理类型的治疗方案[2]

2.2.1 MCD ①CTX：为首选药物，静脉CTX冲击治疗较口服CTX效果更佳；②环孢素（CsA）：疗效尚不肯；③其他：国内有学者认为雷公藤总甙（TG）对SRNS-MCD可能有效。

2.2.2 FSGS 儿童FSGS约25%～30%5年后进展至慢性肾衰竭，蛋白尿是FSGS进展的重要因素，因此药物治疗旨在控制蛋白尿。可选择的药物有：①CsA：目前为首选药物，治疗后 （至少应用3个月），36%SRNS-FSGS患者完全缓解，57%部分缓解，在蛋白尿完全缓解后，CsA应逐渐减量，总疗程1～2年；②激素联合 CTX治疗：大剂量MP冲击1～3个疗程后，序贯泼尼松口服联合CTX静脉治疗 （疗程0.5～1年），43%的患者获完全缓解；ISKDC不推荐口服CTX用于SRNS-FSGS的治疗；③他克莫司（TAC）：是一种更为安全、有效的免疫抑制剂，免疫抑制作用是CsA的10～100倍，不良反应较CsA少，对经济条件许可的患者推荐可考虑选用[3]；④其他：尚有以长春新碱（VCR）冲击、利妥昔单抗（Rituximab）静脉滴注和吗替麦考酚酯（MMF）口服等治疗的报道。

2.2.3 MsPGN 目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参考选用静脉CTX冲击等治疗。

2.2.4 MPGN 本型进展为终末期肾功能衰竭比率较高，可选用大剂量MP冲击序贯泼尼松和CTX冲击，也可以考虑选用其他免疫抑制剂，如CsA、TAC或MMF。

2.2.5 MN 儿童MN很少，缺乏治疗经验，可参照是成人方案。

3 新型免疫抑制剂的应用

3.1 利妥昔单抗 是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体。该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞、后B细胞、正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。该药最早于2002年报道用于成人MN的治疗，2009年Nakayama等[4]报道对2例SRNS儿童进行静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m2治疗，都达到完全缓解。Gulati等[5]对33例SRNS患者进行2～4个疗程的利妥昔单抗治疗，结果全缓解9例（27.7%），部分缓解 7例（21.2%），无效 17例（51.5%）。随访（21.5±11.5）个月，15例获持续缓解。他们认为利妥昔单抗是治疗SRNS是安全和有效的药物。利妥昔单抗用法为375 mg/m2，单次静脉滴注，复发可静脉注射第2次；或1次/周，连续使用4次。目前有关利妥昔单抗是治疗SRNS的报道病例数不多，其确切的应用价值尚待观察。

3.2 他克莫司（tacrolimus，TAC） TAC又名 FK506，其与细胞性蛋白质（FKBPl2）相结合形成FKBPl2-他克莫司复合物，可专一性地结合以及抑制T细胞神经钙蛋白的活性，从而抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。TAC和CsA同属钙调神经磷酸酶抑制药，以往多数的研究表明，应用CsA治疗成人和小儿SRNS的是一种较为理想的方式，近来TAC有逐渐取代CsA的趋势。TAC最早于1993年用于治疗儿童SRNS，但仅有4例。2009年国内报道了TAC对23例SRNS患者的总缓解率达60.9%[6]。2010年Roberti和 Vyas[3]报道了对19例SRNS患者的治疗结果及随访结果，19例患者肾脏病理为：FSGS 10例、C1q肾病4例、MN2例、MPGN1例、MCD1例、IgAN1例。该组19例有8例分别使用过CTX、CsA、利妥昔单抗，均无效。他们单独使用TAC 0.1 mg/kg，2 次/d，调整血药浓度 5～8 ng/ml，待完全缓解或部分缓解后继续使用1年，逐渐减量并停药。治疗3周至3个月，11例完全缓解（58%），6例部分缓解（32%），无效 2例（9%），总缓解率达 89%（17/19）。 随访 17～111个月，10例持续完全或部分缓解，7例进入终末期肾病。治疗中有3例出现急性肾损伤，停用TAC后恢复。表明TAC是治疗SRNS有效和安全的药物。

3.3 吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF） MMF是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，后者是嘌呤合成的经典合成途径中的关键酶之一，MMF对淋巴细胞的抑制有高度的选择性，对其他细胞（如精细胞、成纤维细胞等）的抗增殖效应较弱。除此之外，该药还能抑制单核细胞增殖，诱导分化，减轻炎症反应。Mello等[7]对42例对激素和CTX抵抗的SRNS进行为期6个月的分组对照治疗（根据治疗前是否应用过CsA分组），完全缓解率分别为20.6%和27.8%，部分缓解率分别为38.6%和33.3%，无效率分别为41.2%和38.8%，表明MMF对SRNS有一定疗效，并与治疗前是否使用过CTX无关。Li等[8]对24例2岁以下的 SRNS 给予 MMF 联合激素治疗，MMF 25～30 mg/kg·d，治疗6～12个月，逐渐减少泼尼松剂量。结果，完全缓解15例，部分缓解6例，无效3例，表明MMF可作为2岁以下儿童SRNS治疗的有效手段。

总而言之，小儿NS治疗仍然面临挑战，SRNS的治疗仍然是世界儿童肾病工作者的难题之一[9]。泼尼松对初发的NS、激素敏感的NS的治疗，作为一线药物已达成共识，但是对难治性NS，如激素依赖、SRNS、频发复发以及泼尼松带来严重不良反应的患者如何处理仍有争议，尽管报道文献较多，但是因缺少多中心对照研究及病例数较少，从循证医学角度看，证据水平和推荐等级都较低[9]。而对于SRNS患者，国内外较为一致的意见是首先争取肾活检病理检查，有条件进行基因分析以避免盲目用药导致的不良反应[9，10]。对FSGS病例，给予甲基泼尼龙冲击，通常需要配合使用钙调神经磷酸酶抑制药，主要是CsA，但近来更青睐TAC。CTX冲击尽管也可用于SRNS治疗，但是效果较钙调神经磷酸酶抑制药差，MMF和利妥昔单抗对FSGS的治疗效果低于对激素敏感的NS。Husen等[10]呼吁用前瞻性、多中心、大样本的对照研究结果来规范SRNS的治疗。

[1]夏正坤，金 玉，鹿 玲.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）解读（三）[J]. 中华儿科杂志，2010，48（1）：76-77.

[2]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）[J]. 中华儿科杂志，2010，48（1）：72-75.

[3]Roberti I，Vyas S.Long-term outcome of children with steroidresistant nephrotic syndrome treated with tacrolimus[J].Pediatr Nephrol，2010，25（6）:1117-1124.

[4]Nakayama M，Kamei K，Nozu K，et al．Rituximab for refractory focal segmental glomerulosclerosis[J].Pediatr Nephrol，2008，23（3）：481-487.

[5]Gulati A，Sinha A，Jordan SC，et al.Efficacy and safety of treatment with rituximab for difficult steroid-resistant and-dependent nephrotic syndrome:multicentric report[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（12）:2207-2212.

[6]夏正坤，刘光陵，高远赋，等.他克莫司在儿童肾病综合征中的应用[J]. 中华肾脏病杂志，2009，25（3）：187-190.

[7]Mello VR，Rodrigues MT，Mastrocinque TH，et al.Mycophenolate mofetil in children with steroid/cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2010，25（3）:453-460.

[8]Li Z，Duan C，He J，et al.Mycophenolate mofetil therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2010，25（5）:883-888.

[9]Manrique RS，Fernandez CM，San JS.Pharmacotherapeutic review and update of idiopathic nephrotic syndrome in children[J].Pharm World Sci，2010，32（3）:314-321.

[10]Husen M，Kemper MJ.New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2011，26（6）:881-892.