2010版GMP无菌厂房改造的关键控制点

宋杰贤

（广州诺诚生物制品股份有限公司，广东广州511495）

0 引言

随着2010版GMP的实施，药品生产企业必须对软件和硬件进行升级才能满足其要求。在药品竞争日趋激烈的市场环境下，如何既能满足新版GMP的要求，又能最大限度地发挥企业自身的潜力、降低改造成本，这成为国内药品生产企业亟待解决的问题。企业要确保升级改造的顺利进行，就必须在改造前对相关的规范了解透彻，抓住关键点，做好硬件的改造，升级软件资料，只有这样才能降低改造的风险。

1 2010版GMP与旧版相比变化较大的方面

2010版GMP吸纳融合了国际先进的GMP管理理念，最明显的特点是强化了药品生产过程的质量管理，细化了文件管理，增大了违规操作的难度，对实际生产更具有指导性、可操作性和可检查性。

在软件方面：一是提高了对人员素质的要求；二是围绕质量风险管理增设了风险管理制度；三是强调了药品注册和药品召回等其他监管环节。

在硬件方面：调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。在无菌药品附录1中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别是对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测做出了详细的规定。

2 无菌药品生产厂房改造的关键点

无菌药品生产企业的2010版GMP硬件改造，关键在于洁净区的空调系统和注射用水系统，其中无菌药品生产区域是重点改造区域。2010版GMP附录1对无菌药品生产的要求明显提高，增加了针对无菌生产风险控制的技术要求，特别强调了企业对无菌生产操作、环境控制及检测、灭菌及除菌工艺研究、无菌检测等无菌生产关键环节的管理。

无菌药品生产所需的洁净区可分为4个级别：（1）A级，指高风险操作区；（2）B级，指无菌配制和灌装等高风险操作的A级洁净区所处的背景区域；（3）C级和D级，指无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤的洁净区。

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。在2010版GMP里，对于这2种工艺生产无菌药品的生产操作环境的选择有一定的区别，即最终灭菌产品的生产环境操作级别最高只要求到C＋A的洁净级别，而非最终灭菌产品的最高生产环境操作级别要求是B＋A的洁净级别。

3 非最终灭菌产品在设计和改造过程中需注意的问题

在无菌药品生产中，非最终无菌制剂的灌装冻干车间，是整个设计和改造的重点，尤其是灌装间。根据2010版GMP的规定，非最终无菌制剂灌装间的工作背景环境要达到B级洁净级别，而灌装设备的整个灌装过程要求在B＋A的洁净环境中完成。因此，灌装间安装的灌装设备必须配备A级的层流系统，并在其周围应配备隔离装置。

根据2010版GMP的要求，在关键操作的全过程中，应对A级洁净区进行悬浮粒子检测和微生物动态监测。因此，在灌装设备上必须配备和安装在线的风速检测装置以及悬浮粒子、浮游菌监测系统（图1）。对于监测探头的安装数量及位置，则需要采用风险分析的方法来确定，即通过风险分析找到整个灌装过程的质量风险点，并对该风险点进行实时监测，从而确保生产过程中产品质量的稳定性和可控性。

图1 灌装机在线监控系统

在灌装车间的监控系统中，风速检测装置主要用于检测A级单向流送风环境的风速是否在0.36～0.54m/s（指导值）之间。在线悬浮粒子采样头的作用是在无菌生产区域实现粒子监测。根据2010版GMP对无菌生产的相关规定，在系统工作时，要求所有粒子采样点同时监测粒子状况，从而形成对整个无菌生产过程的粒子监控。

在线检测系统的软件功能很强大，所有检测数据都可以集成到工作站。工作站可以在状态、绘图、事件、SPC图及用户设备布置图等多种格式中搜寻数据并进行实时显示，同时还兼容差压、温湿度、风速、流量的记录和显示，并可根据用户要求集成到报表中，为风险分析提供数据支持。工作站还可以做到人机界面显示，将检测点的报警位置和检测数据直观地显示在屏幕上。此外，在数据监控记录上，系统软件可以提供报警设置及打印、曲线方式显示、时间记录方式、历史记录查询等功能。在软件安全性方面，该系统设置了用户权限，可以实现对数据的有效保护。

在非最终灭菌的冻干无菌制剂（或无菌分装）生产中，半加塞（或全加塞）所用的胶塞从胶塞灭菌柜转运到灌装机，冻干后的产品从冻干机转移至轧盖机以及灭菌后的铝盖转移至轧盖机等一系列操作都必须在A级层流保护下的层流车中进行，以防止灭菌后的物品受到环境污染。同时，要考虑在上述设备（包括灭菌柜B级背景出口处、冻干机门以及B级背景转移无菌用品的暴露对接处）的出口处上方安装A级层流装置，确保物品的转移是在A级无菌的环境中进行。同时，层流装置A级送风范围至少要覆盖设备开门的整个旋转区域，以确保设备门的内表面不会受到B级环境的污染（图2）。

图2 冻干进出料层流保护

在无菌药品冻干完成后，要将其转移到轧盖间，而在轧盖工段的轧铝盖过程中容易产生大量的微粒。因此，轧盖区域的空调风机应与灌装间的空调风机分开安装，不能共用一个洁净空气的循环系统。对于轧盖间，应该设立独立的空调风机，以免轧盖产生的微粒对灌装区域产生影响，同时，轧盖区域还应适当设置抽风装置。

纯化水和注射用水系统也是2010版GMP改造的重点。纯化水管道和注射用水管道的焊接应对内部焊口进行拍照，如图3所示。其中，手工焊接的全部焊口都要拍照，而自动焊接的20%的焊口都要有成像记录，且记录的内容应包括焊接人、焊工证编号、焊接点编码、焊接时间、焊接电流值、焊接方式、成像图像的编码等基本内容。纯化水和注射用水系统焊接留样的正确做法是：（1）每天焊接工作开始前先用合适的电流和焊接速度（自动焊）焊接一个合格的样板作为留样；（2）在整个焊接过程中，采用与样板相同的电流值和速度焊接各管道接口，并编号拍照；（3）在下班前再以相同的焊接电流和速度进行焊接留样，并对照最后一个留样与第一个焊接留样的焊接效果，以证明整个焊接过程的焊缝接口都是合格和可控的。

图3 注射用水不锈钢管道内部焊口照片（焊口内表面光滑、焊接处成鱼鳞状）

在纯化水和注射用水系统改造过程中，管道水平安装时要保留一定的倾斜度，保证管道内的水排放干净。对于水储罐的液位，最好采用称重方式进行判断，避免因在储罐内安装液位监测装置而产生清洗死角。罐顶呼吸器应采用疏水性除菌过滤器，同时应在过滤器上安装加热装置，以保证过滤器的干燥，防止因潮湿而滋生细菌，进而对储罐里的水质造成污染。

另外，还有很多细节方面需要注意，例如，空调系统要有压差和温湿度报警装置，排水管应采用空气隔绝方式的安装，高效过滤系统要有PAO接口，纯化水和注射用水系统要采用隔膜阀，注射用水的换热器应采用双管板式，无菌房间的玻璃视窗应采用双层玻璃隔绝等。对于传送带，要求其除进行连续灭菌外，不得在A、B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。此外，在洁净区一般应安装内嵌式的免提电话，如图4所示。

图4 洁净区内嵌式电话

4 结语

2010版GMP的实施，对药品生产企业来说既是一个挑战，又是一个提高产品质量的机遇。新版GMP对药品生产的硬件和软件要求都已经与国际标准接轨，按照其规定对厂房设施的设计和改造进行升级，可以为药品生产提供更加可靠的生产环境，同时硬件的改善也为软件的升级提供了基础。随着2010版GMP的实施，我们相信国内药品生产企业的产品质量将有一个质的飞跃。

［1］徐卫国，靳利军.2010版GMP条件下厂房的新建或改造［J］.机电信息，2012（20）

［2］陈艳梅，徐卫国.对新版GMP认证的认识［J］.机电信息，2011（35）

［3］汪达.浅析新版GMP无菌药品生产环境监测［J］.机电信息，2012（17）

［4］胡卫杰.新版GMP中关于厂房与设施的几个问题［J］.机电信息，2012（8）