吡喹酮水解工序新工艺的中试生产研究

蒋小凡

（南京制药厂有限公司，江苏南京210047）

0 引言

吡喹酮又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫病药物，是治疗人畜共患血吸虫病的首选药物，为预防和治疗血吸虫病发挥了巨大作用。

目前，我国工业生产吡喹酮采用的合成路线是以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解等多步反应制得。其中，水解工序用到的浓磷酸会产生大量含磷废水，且含磷废水不能直接排放，必须经过废水处理，要求总磷含量在6 mg/L以内方可排放。

有研究表明，含磷废水的排放会导致水体富营养化，水体中磷浓度超过20 mg/L即可加速水体富营养化，造成藻类大量繁殖。由于大量含磷废水的处理会导致生产成本上升，而且还会产生二次污染。因此，该产品革除磷酸使用的生产工艺具有重要意义。

本文参考有关文献，结合自己的研究实践，确定了革除磷酸的替代工艺，用不含磷酸的工艺条件合成了吡喹酮的重要中间体1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并［2，1-α］异喹啉-4-酮（中间体水解物），并对吡喹酮中间体水解物的中试生产工艺进行了研究，从起始原料2-苯甲酰基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并［2，1-α］异喹啉-4-酮计算，总收率可达89%。

1 合成路线

吡喹酮中间体水解物的合成路线如图1所示。

图1 吡喹酮中间体水解物的合成路线

2 实验部分

在实验中，具体的操作步骤如下：

（1）称取2-苯甲酰基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并［2，1-α］异喹啉-4-酮（4.4 kg，14.36mol）、冰乙酸（4.4 kg，73.27mol）、30%硫酸（11.0 kg，33.65mol）；

（2）将其加入至50 L反应釜内，搅拌，升温至回流（温度约103℃），保温4 h；

（3）加入35 L水，将物料放入100 L反应釜内，降温至30℃，用三氯甲烷提取4次，每次用量10 L，分出下层三氯甲烷层；

（4）剩余水层降温至0～10℃，用50%氢氧化钠溶液中和调pH值至12，用三氯甲烷提取4次，每次10 L，静置并分出三氯甲烷层，合并有机层，减压蒸馏，浓缩至干；

（5）加入5 kg异丙醚，升温至回流，待固体全部溶解后，放入20 L玻璃反应釜内，冷却至0～5℃，保温析晶1 h。

经过滤、干燥后制得微黄色固体2.59 kg，熔点为119～120℃，收率约89%。

在薄层层析（TLC）的展开剂中，乙酸乙酯:甲醇=4:1，比移值Rf=0.23～0.35。溴化钾（KBr）的红外光谱（IR）为：3 314.18 cm-1（N-H伸缩）、3 052.74 cm-1（sp2C-H伸缩）、2 966.34 cm-1（sp3C-H伸缩）、2 896.12 cm-1（sp3C-H伸缩）、1 719.67 cm-1（C=O伸缩）、1 635.24 cm-1（C=O酰胺伸缩）、1 600 cm-1（C=C芳环伸缩）、1 440.31 cm-1（C=C芳环伸缩）、1 297.36 cm-1（C-N伸缩）。

当核磁共振仪的发射频率为300MHz，以氘代三氯甲烷（CDCl3）为核磁检测的试剂时，其核磁共振氢谱（HNMR）的参数为：（δ：7.2mg/L，多重峰）、（δ：5.3mg/L，单重峰，二氯甲烷）、（δ：4.8mg/L，多重峰）、（δ：4.1mg/L，多重峰）、（δ：3.7mg/L，多重峰）、（δ：3.5mg/L，双重峰）、（δ：2.9mg/L，多重峰）、（δ：2.0mg/L，单重峰）、（δ：1.8mg/L，单重峰）、（δ：1.1mg/L，多重峰）、（δ：0.0mg/L，单重峰，四甲基硅烷）。

3 结语

通过吡喹酮水解工序新工艺的中试研究，水解工艺更加成熟，革除了磷酸的使用，彻底解决了生产过程中含磷废水的处理难题。既解决了环保问题，又降低了原料成本，中间体水解物的收率和用磷酸法水解所得水解物收率相当，综合各方面因素评估，该新工艺和传统工艺比较具有显著的优越性。

［1］Seuber t J，Pohlke R，Loebids F.Synthesis and proper ties of praziquantel，a novel broad spect rum anthelmintic with excel lent activity against schistosomes and cestodes［J］.Experientia，1977，33（8）

［2］Pohlke Rol f.Process for the preparation of 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisoquinol ine derivatives［P］.US4049659，1977-09-20

［3］宋苗根，蒋忠良.一种吡喹胺的制备方法［P］.CN101497613，2009-01-21