斑蝥酸钠注射液联合化疗治疗晚期胃癌临床观察

刘 芸 王继荣 王科明 田 赟▲

1.南京医科大学第二附属医院药剂科，江苏南京 210011；2.南京医科大学第二附属医院肿瘤科，江苏南京 210011

胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，大多数胃癌患者症状不典型，近半数患者明确诊断时已属晚期，失去手术治疗机会，化疗成为治疗晚期胃癌的主要措施[1]。化疗的主要目的是缓解症状、延长生存期及改善生存质量，但化疗常出现白细胞、血小板下降等骨髓抑制表现，恶心、呕吐及肝肾功能损害等不良反应，致使生活质量明显降低，甚至不能顺利完成化疗，影响临床疗效。为减轻化疗不良反应，2009年1月～2012年6月，我科对比观察胃癌患者，接受DCF方案，同时应用和不应用斑蝥酸钠注射液，评价临床疗效及骨髓毒性、胃肠道反应等不良反应，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年1月～2012年6月我科收治的胃腺癌患者48例，所有患者经病理确诊，不能手术或术后复发、转移的Ⅲ、Ⅳ期。其中男26例，女22例，年龄在34～75岁之间，中位年龄60岁。48例患者分为联合用药组24例，对照组24例。两组在年龄、性别KPS评分、分期等一般资料方面，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 入选标准

（1）病理确诊的胃癌患者；（2）有明确评价指标；（3）体能状况KPS≥60分；（4）无心、肺等重要器官功能严重损害，血常规及肝、肾功能正常，无明显化疗禁忌；（5）预期生存时间≥3月；（6）本临床观察经我院伦理委员会审查通过，所有患者均知情同意。

1.3 治疗方法

联合治疗组：DCF：DOX 75mg/m2，静脉滴注，d1；DDP 20mg/m2，静脉滴注，d1-5；5-Fu 750mg/m2持续静脉泵入24h，d1-5，28d为1个周期；斑蝥酸钠注射液（贵州金桥药业有限公司，H52020602）使用方法：将0.5mg斑蝥酸钠注射液加入生理盐水250mL静脉点滴，1次/日，2周为1个周期；化疗第1天开始同时联合使用斑蝥酸钠注射液。对照组：单用DCF方案。28d为1个周期。DOX使用时口服地塞米松片8.0mg，2次/d，d1-3，减轻水肿。予托烷司琼、奥美拉唑预防和减轻胃肠道反应。所有患者在每完成2个周期化疗后评价疗效，每例患者至少完成2个周期。患者每周期化疗前后均检查血、尿、粪常规、肝肾功能、心电图等。

1.4 疗效评定

治疗前、每治疗2周期后1月进行CT、MRI等影像学检查测量肿瘤病灶大小，评定疗效。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）[2]评定疗效：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）与进展（PD）。临床有效率RR=CR+PR。生活质量评价依据Karnofsky（KPS）体力状况评分标准，KPS上升10分及以上者为提高，减少10分及以上者为下降，介于两者之间为稳定，有效率=提高+稳定。按WHO急性与亚急性不良反应和分级标准[3]对化疗毒副反应进行判断，分为0～Ⅳ度。

1.5 统计学方法

统计学分析使用SPSS16.0软件进行。计量资料采用t检验，计数资料的比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

48例患者分别完成2～6个周期，共212个周期，平均4.42个周期，其中联合治疗组共108个周期，平均4.5个周期，对照组共104个周期，平均4.33个周期，均可评价疗效。联合治疗组24例,其中CR 0例（0%），PR 11例（45.83%），SD 9例（37.50%），PD 4例（16.67%），总有效率（CR+PR）45.83%；对照组 24例，CR 0例（0%），PR 10例（41.67%），SD 8例（33.33%），PD 6例（25.0%），总 有 效 率（CR+PR）41.67%，两组间疗效比较差异无显著性（P＞0.05），见表1。两组患者治疗后症状多有改善，Karnofsky评分比较：联合治疗组总有效率(提高+稳定)为75.00%，对照组总有效率(提高+稳定)为45.83%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组间疗效比较［n（%）］

表2 两组间KPS评分比较［n（%）］

2.2 不良反应

两组毒副反应发生情况，见表3。

表3 两组患者主要不良反应比较（%）

3 讨论

早期胃癌仍以手术治疗为主，根据术后分期决定是否需要化疗及放疗等综合治疗手段。然而，局部复发或转移的晚期胃癌以化疗为主。随着化疗新药的出现，有效化疗药物及化疗方案较多，如紫杉醇、培美曲塞、伊立替康、表阿霉素等。但DCF方案（多西紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶）是目前疗效肯定的一线化疗方案[4]。多西紫杉醇（DOX）是半合成的紫杉醇类抗肿瘤新药，其作用部位主要在微管，多西紫杉醇C13位上的酯侧链能特异结合到微管β位上，引起微管聚合，并抑制其解聚和正常重组，使游离微管减少，从而使肿瘤细胞不能正常分裂而停止在G2/M期，抑制有丝分裂的进行，使细胞发生坏死和凋亡。多西紫杉醇单药治疗进展期胃癌的有效率达15%～24%[4]，联合氟尿嘧啶、顺铂一线治疗进展期胃癌的有效率达37%[5]，但联合方案的不良反应大、毒副作用重，Ⅲ～Ⅳ度化疗不良反应发生率较高，使患者不能耐受化疗而顺利完成化疗疗程，严重影响化疗的临床疗效。

中医认为，肿瘤乃痼恶之疾、邪毒结于体内而成，非攻不可，故常用有毒之物，借其性峻力猛以攻邪，即肿瘤治疗中的“以毒攻毒”。斑蝥酸钠是斑蝥中提取的抗癌活性物质“斑蝥素”的半合成衍生物，具有分子量小，容易进入细胞内，较早产生细胞毒作用，具有较强的抗癌作用。斑蝥酸钠可直接抑制癌细胞内DNA、RNA合成及前体的渗入，影响RNA和DNA的生物合成，从而抑制癌细胞蛋白质和核酸的合成，使癌细胞形态和功能发生变化，最终抑制癌细胞的分裂和生成，直接杀死癌细胞；斑蝥酸钠可刺激淋巴细胞、巨噬细胞、多形核细胞产生细胞因子，增加免疫效应细胞对癌细胞的杀伤作用，从而提高机体免疫力，达到治疗目的[6]。同时斑蝥酸钠还能促进骨髓细胞DNA合成，增进骨髓造血功能，促进骨髓造血干细胞向粒-单细胞转化，缩短血细胞在骨髓的成熟、释放时间，加速边缘池粒细胞的释放，能对抗放化疗中血细胞下降；降低肿瘤细胞内c-AMP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活性，改善患者的一般状况[7]。

本组结果显示，斑蝥酸钠联合或不联合DCF方案化疗，两组患者的有效率无统计学差异；但在改善KPS评分方面（75.00% VS 45.83%），联合治疗组明显高于对照组；毒副作用方面，斑蝥酸钠注射液联合组白细胞下降的发生率（66.67% ），恶心呕吐发生率（70.83%），显著低于对照组白细胞下降（91.7%）及恶心呕吐发生率（95.83%），差异有统计学意义（P＜0.05）。腹泻、黏膜损害、肝肾功能损害等不良反应的发生两组无明显差异。由此认为，斑蝥酸钠注射液与化疗同时使用，既有杀灭和抑制肿瘤细胞的作用，又能对抗化疗药物对骨髓的抑制作用，维持外周血象稳定、促进造血及提高机体免疫力。同时能改善患者的生活质量，对化疗起到增效减毒的作用，值得临床进一步推广使用。

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