药物性肝炎68例临床分析

张振洋 冯常炜 殷言言

药物性肝炎68例临床分析

张振洋 冯常炜 殷言言

目的 对药物性肝炎患者的肝损伤药物、临床特征及预后进行分析, 以期为其早期诊断和治疗提供帮助。方法 选择本院2004年7月～2013年7月诊治的68例药物性肝炎患者的临床资料进行回顾性分析。结果 引起肝损伤的药物主要为中成药(38.2%)；主要临床症状为纳差、乏力；临床类型以肝细胞损伤型为主；停用肝损伤药物及治疗后, 91.2%患者肝功能有不同程度好转。结论 中成药是我国引起肝损伤的主要药物, 加强中药的规范使用和宣传十分重要；药物性肝炎以肝细胞损伤型为主, 停用肝损伤药物及护肝、降酶治疗后大部分患者预后良好。

肝炎；药物；临床特征

药物性肝炎, 是由药物或其中间代谢产物引起的肝功能异常, 甚至为暴发性肝衰竭, 几乎所有的药物均可引起肝损伤。随着新药的不断问世, 药物性肝炎的发病率呈逐年增高趋势, 在美国有13%～17%的暴发性肝衰竭是由药物引起的［1］, 我国尚缺乏大规模的流行病学调查。由于药物性肝炎无特异性临床特征及诊断标准, 诊断较为困难。本研究旨在对一些药物性肝炎患者的临床资料进行回顾, 分析其临床特征及相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 依据ICD编码收集郑州大学第二附属医院2004年7月～2013年7月病案室登记的药物性肝炎患者68例并按Maria诊断标准进行评分, 其中评分≥6分的患者68例, 男35例, 女33例, 男女比例为1.1：1, 发病年龄15～80岁,平均年龄(50.54±15.36)岁。

1.2 诊断标准 根据药物性肝炎Maria诊断标准,对用药与临床症状出现时间关系、除外其他原因、肝外疾病、有意或无意再用药、所用药物有无肝损害报告等5个项目进行量化评分, 最后判断：≥17分, 确定；14～17分, 可能性大；10～13分, 有可能；6～9分, 可能性小；＜6分, 除外。本组68例患者中, 13例评分 14～17分, 43例评分10～13分, 10例评分6～9分, 12例评分＜6分, 除外。

1.3 临床分型 参照CIOMS药物性肝炎分型标准, 分为肝细胞损伤型［ALT≥3正常值上限(ULN), (ALT/ULN)/(ALP/ ULN)≥5］,胆汁瘀积型［ALP≥2ULN, (ALT/ULN)/(ALP/ ULN)≤2］,混合型［ALT≥3ULN, ALP≥2ULN,2＜(ALT/ ULN)/(ALP/ULN)＜5］。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计分析；正态分布数据用(x-±s)表示；定性资料用卡方检验；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 肝损伤药物类型 引起药物性肝炎的药物类型中, 依次为中成药38.2%(26/68), 抗生素13.2%(9/68), 抗肿瘤类药7.4%(5/68), 抗结核药5.9%(4/68), 解热镇痛抗炎药5.9%(4/68),心血管类药5.9%(4/68), 内分泌类药2.9%(2/68), 激素类药物2.9%(2/68), 维甲酸类2.9%(2/68), 消化系统药物1.5%(1/68), 免疫抑制剂1.5%(1/68), 其它11.8%(8/68)。

2.2 用药与发病时间 68例药物性肝炎用药后最短发病时间1d, 最长发病时间3年, 7～28 d者共29例(42.65%), 28 d～1年者共30例(44.12%), ＜7 d和＞1年者较少, 分别为7例(10.29%)和2例(2.94%)。

2.3 临床表现及分型 本组患者临床表现为纳差、乏力42例(61.76%), 腹胀11例(16.18%), 恶心、呕吐13例(19.12%),皮疹6例(8.82%), 皮肤瘙痒10例(14.71%), 黄疸15例(22.06%), 无任何症状者16例(23.53%)。其中肝细胞损伤型45例(66.2%), 胆汁瘀积型11例(16.2%), 混合型12例(17.6%)。2.4 实验室指标 68例药物性肝炎患者主要表现为血清酶学和胆红素的升高, 部分患者凝血酶原时间延长, 见表1。

表1 各临床类型中相关实验室指标检测结果( x-±s)

2.5 治疗与转归 68例均给予护肝、降酶治疗, 其中2例行人工血浆置换治疗。62例患者肝功能好转, 3例因肝功能持续恶化放弃治疗出院, 1例行肝脏移植治疗。经统计学分析, 肝细胞损伤组与胆汁瘀积组治疗效果差异无统计学意义(χ2=0.462, P＞0.05), 见表2。

表2 药物性肝炎临床类型与预后

3 讨论

药物性肝炎成为普通人群中一个越来越重要的健康问题,尽管其发生率仍然不明确, 相关国家医疗机构的调查统计数据不尽相同, 但由于其无法预测的临床特征, 知之甚少的发病机理, 有引起暴发性肝脏衰竭而致患者死亡的危险性, 需要更多的临床医生将其放在医学前沿问题中加以认真研究。

导致药物性肝炎的药物种类具有明显的地域性, 在西方国家, 药物性肝炎是引起急性肝脏衰竭最主要的原因, 最常见的药物为对乙酰氨基酚, 其次为抗生素［2］；而在印度, 抗结核药是引起成人和儿童急性肝衰竭最常见的药物, 占所有急性肝衰竭种类的5.7%～22%［3］；在中国中草药及中成药是引起药物性肝损伤最常见的药物, 本组研究中, 中草药及中成药所致肝损伤比例最大, 占到所有药物性肝炎的38.2%, 与文献报道一致［4］；大部分人认为中药是天然制品, 副作用小,对中药比较信赖甚至有人自己配置中药治病, 但近年来不断有中药及其制品所引起不良反应的报道, 重症者有急性肝脏衰竭, 急性肾衰竭甚至致死, 究其原因主要为中药及其制品成分复杂, 往往为多种药物混在一起煎制而成, 缺乏临床试验对照研究及药物毒理试验；而肝脏作为人体主要的药物代谢器官, 中药及其制品代谢产生的活性中间产物, 可以和蛋白质、脂类及核酸等细胞大分子反应, 导致蛋白质功能失调、脂质过氧化、DNA的损伤及氧化应激；同时这些活性中间产物可以引起细胞内离子梯度和储存钙的变化, 导致线粒体损伤和能量产生障碍, 从而引起肝细胞死亡甚至肝脏衰竭［5］。

目前已知可导致肝损伤的药物至少有500～1000种, 但药物性肝炎的正确诊断率却并不理想, 一方面是由于缺乏对药物性肝炎足够的认识, 对其流行病学、发病机制知之甚少；更重要的是由于药物性肝炎无特异性诊断标准, 亦无特异性的临床表现、实验室指标及影像学表现, 给药物性肝炎的诊断带来了困难, 虽然先后提出了ICM标准、Maria标准、DDW-J标准等一系列诊断方法, 但都存在一定的局限性, 我国目前主要采用1988年的日本标准：①用药后1～4周内出现肝损害(睾酮类、肾上腺皮质激素等除外)；②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象；③末梢血嗜酸性粒细胞超过0.06×109/L；④有肝细胞损害或肝内瘀胆的病理改变和临床 表现；⑤药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性； ⑥病毒性肝炎血清标志物均为阴性； ⑦有药物性肝损伤(DILI)史再次应用相同的药物可诱发(有危害,不可用)。凡具备上述第①条再加上②～⑦条中任何两条即可考虑DILI［6］。但此标准亦有一定的局限性, 本组研究发现68例患者中, 发病时间1～4周的为36例(52.94%), 有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象的仅为16例(23.53%), 末梢血嗜酸粒细胞超过0.06×109/L的仅为4例(5.88%), 药物淋巴细胞转化实验未广泛应用于临床, 导致本诊断标准漏诊率偏高。

一经怀疑或确诊为药物性肝炎, 立即停用有关药物和可疑药物, 并注意卧床休息、加强营养, 给予护肝、降酶、退黄治疗, 必要时可行血浆置换或透析治疗, 多数预后良好,本组68例患者经治疗后62例(91.2%)好转, 治疗过程中既要防止重新给予引起肝损伤的药物, 防止有相关化学结构之间的药物交叉毒性反应, 又要密切监测肝功能变化, 预防急慢性肝衰竭的发生。

［1］ Feng-Qiu Hou, Zheng Zeng, Gui-Qiang Wang.Hospital admissions for drug-induced livery injury:clinical features,therapy, and out comes.Cell Biochem Biophys， 2012， 64(2):77-83.

［2］ Reuben A, KochDG, L eeWM.Drug-induced acute liver failure:Results of a U.S.multicenter, prospective study.Hepatology, 2010, 52(6): 2065 -2076.

［3］ KumarR, Shalimar, BhatiaV, et al.Antituberculosis therapy-induced acute liver failure:magnitude, profile, prognos is, and predictors of outcome.Hepatology, 2010, 51(5):1665-1674.

［4］ 刘平, 袁继丽, 倪力强.重视中药的肝损伤问题.中国新药与临床杂志, 2007, 26(5):388-392.

［5］ Michael P.Holt Cynthia Ju.Mechanisms of Drug-Induced liver injury.The AAPS Journal, 2006, 8(1):48-54.

［6］ 席兰燕, 阳国平, 黄志军, 等.药物性肝损害诊断研究进展.现代预防医学, 2010, 37(11):2171-2175.

450014 郑州, 郑州大学第二附属医院消化内科