奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期胃癌临床疗效分析

李红 吴成甫

胃癌作为常见肿瘤之一，以其高发病率和高死亡率一直以来备受关注，目前，其在世界范围内癌症相关死亡中列第2位，在我国各种肿瘤发生率和病死率中占首位。由于其早期患者无典型表现，发现时多已处于晚期，42.3%的患者已失去手术根治机会，化疗就成为治疗的主要手段［1］。目前由于化疗药物不断增多，选择合适的化疗药物是治疗的关键。随着奥沙利铂和卡培他滨应用于临床，晚期胃癌的化疗疗效有了较大改观。河南省南阳市宛城区第一人民医院2008年8月至2012年8月应用奥沙利铂联合卡培他滨治疗28例晚期胃癌，临床取得较好近期疗效。现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组56例晚期胃癌患者中，男42例，女14例，男女之比为3∶1。年龄40～85岁(平均65.6岁)，病程6个月至18个月。所有病例均经内镜活检病理诊断证实。病理结果:组织学分型按WHO分类标准(2000年)［2］将胃癌分成腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌等，并根据其分化程度分为高分化型、中分化型、低分化型及中低分化型。本组资料病理结果显示腺癌占78.6%(44/56)，乳头状腺癌占7.1%(4/56)管状腺癌占5.4%(3/56)、黏液腺癌占5.4%(3/56)，印戒细胞癌占3.6%(2/56)。

1.2 方法

1.2.1 分组 将56例晚期胃癌患者分为两组:观察组和对照组各28例，两组患者年龄、性别、病程、病理组织学分型等一般资料相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.2 治疗方法 所有患者化疗前均行血常规、肝肾功能、心电图检查，签署知情同意书。观察组给予:奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注2～4 h，第1天，每3周重复1次，卡培他滨2500 mg/(m2·d)，分2次吞服，早、晚饭后30 min各1次，连用2周，停药1周。3周为1个周期，完成2个周期后评价疗效。对照组给予:顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1～5天;亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1～5天，在5-氟尿嘧啶之前;5-氟尿嘧啶2400 mg/m2微量泵24 h持续泵入共46 h。患者化疗前均常规给予奥美拉唑、地塞米松、苯海拉明等对症支持治疗预防恶心呕吐等消化道不良反应发生。化疗过程中均给予5-羟色胺受体阻滞剂格拉司琼及口服甲地孕酮片等以防止化疗引起的恶心、呕吐、食欲减退等。化疗期间每周复查血常规1～2次，每周期复查心电图1次，每周期后复查肝肾功能1次，出现3～4度骨髓抑制，应用粒细胞集落刺激因子治疗。

1.3 疗效判定 根据WHO瘤体近期观察、CT检查观察病灶大小进行客观疗效及毒副反应评价标准［3］，分为完全缓解(CR)，行肿瘤等辅助检查正常，胃痛、恶心等消化系统症状消失，肿瘤无增大和扩散，不影响正常生活;部分缓解(PR)，行肿瘤等辅助检查较治疗前明显改善，胃痛、恶心等消化系统症状减轻;无变化(SD)，行肿瘤等辅助检查有所改善，胃痛、恶心等消化系统无改变，对患者工作生活带来影响;恶化(PD)，辅助检查无变化，胃痛、恶心等消化系统症状无任何减轻甚至加重，严重影响患者工作生活。以CR与PR为有效。毒副作用按WHO标准分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效 本组所有患者均按计划完成2个周期以上的化疗，均可评价疗效。两组进行比较，观察组总有效率为53.6%，对照组总有效率为35.7%，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。(见表1)

表1 两组近期疗效比较(例，%)

2.2 不良反应 本组所有患者均未出现严重不良反应。

3 讨论

胃癌是消化道常见恶性肿瘤之一，其发病率随年龄增长呈上升趋势。据临床资料统计，由于我国快速发展，饮食结构的不断变化，每年新确诊胃癌患者达30万多［4］，这一数字表明，我国已处于胃癌的一个高发阶段。近年来，虽然胃癌的早期发现率有所提高，但报道显示胃癌的5年生存率仍徘徊于20% ～30%［5］，大部分胃癌在晚期时发现，从而失去手术根治机会，对治疗过程和结果很棘手。因此，化疗已成为晚期胃癌综合治疗中必不可少的重要手段，在消化道肿瘤中较为敏感，目前主要采用静脉联合化疗从而达到姑息治疗目的，采取有效的化疗方法控制肿瘤生长，延缓肿瘤原有病灶扩散和复发，提高患者生活质量和延长生存期是化疗的主要目的。

奥沙利铂(L-OHP)是继顺铂(DDP)和卡铂(CBP)之后的第3代铂类抗癌药物，是细胞周期非特异性药物，其药理学特性和其他铂类药物相似，均以DNA为靶作用点，具有很强的抗肿瘤活性，与DDP和CBP不同的是，L-OHP结构上含有1，2-二氨环乙烷(DACH)的基团取代了DDP上的NH4基团，而DACH-Pt比NH4-Pt对DNA抑制作用更强，并且既没有第一代DDP的肾毒性，也没有第二代CBP的骨髓抑制作用，与DDP无交叉耐药。通过产生烷化结合物，作用于DNA，形成链内和链间交联，可阻断DNA的复制与转录，可在15 s内完成全部DNA的结合［6］，并激活信号传导通路引起细胞凋亡，其损伤DNA的能力较顺铂快且强。奥沙利铂水溶性是DDP的8倍，虽然作用靶点也是DNA，但其抑制DNA作用更强，与DNA结合速率比顺铂快10倍以上，而且结合牢固。

奥沙利铂主要毒性为消化道症状，当药物剂量增加时可出现恶心、呕吐症状和外周感觉神经异常，四肢末梢反应异常、迟钝，遇强冷刺激时可使症状诱发或加重［7］。因此，在进行治疗时要注意药物的毒副作用，可明显提高患者化疗后KPS评分，有效改善患者的生存状况，提高生活质量。对于晚期胃癌的治疗，奥沙利铂是最有效、安全的化疗药物，值得在临床中推广使用。在化疗过程中，患者服用甲地孕酮，可以明显改善肿瘤化疗患者的生活质量。奥沙利铂需用葡萄糖溶液配制，不可用生理盐水配制，在用药期间避免冷刺激，低温可致喉痉挛，神经毒性的严重程度和奥沙利铂的累积剂量有关。

体内外试验表明，奥沙利铂对多种肿瘤细胞株有显著抑制作用，与氟尿嘧啶联合应用有显著协同作用，对晚期胃癌患者两药联合应用，有效率为43%［7］，对耐受氟尿嘧啶和顺铂的肿瘤细胞同样有效。

5-FU作为治疗胃肠道恶性肿瘤治疗的常用药，单药一线治疗胃肠癌的有效率仅21%［8］。目前联合静脉化疗已成为热点，在消化道肿瘤方面治疗新的趋势是5-FU合用铂类药物［9］。5-FU为细胞周期特异性药物，干扰DNA的合成，二者联合应用有协同作用。

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，口服后吸收迅速［10］，并能以完整药物经肠黏膜进入肝脏，经羟基酯酶转化为无活性中间体5-DFCR(脱氧氟胞苷)，接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氧酶的作用下，产生最终中间体5-DFUR，最后在肿瘤组织中经肿瘤相关血管因子胸苷磷酸化酶催化转化为氟尿嘧啶［11］。

国外研究表明，奥沙利铂和卡培他滨分别有望取代顺铂和氟尿嘧啶用于胃癌的一线治疗［12］。国内亦有研究表明，奥沙利铂联合卡培他滨治疗胃癌有一定疗效，不良反应患者可以耐受［13］。

本组资料显示:奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期胃癌总有效率为53.6%，明显高于对照组，且均未发生严重不良反应。因此，作者认为奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期胃癌患者是安全、有效的化疗方案，值得临床推广应用。

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