拉莫三嗪和卡马西平联用时对儿童血药浓度的影响

闫彩萍 郝润喜

新型广谱抗癫痫药拉莫三嗪(1amotrigine, LTG ), 适用于成人和12岁以上儿童单药治疗各种癫痫发作以及2岁以上儿童及成人添加治疗难治性癫痫, 也可用于治疗合并Lennox.Gastant综合征的癫痫发作[1], 最新亦有报道LTG单药治疗儿童（3～13岁）失神性癫痫效果良好[2]。卡马西平（carbamazepine,CBZ）是目前一线抗痫药, CBZ添加LTG治疗难治性癫痫是临床上常用的方法之一, 有关联合用药疗效及血药浓度等方面的研究有见报道[3-5], 但就儿童联合CBZ和LTG时药物间相互作用对血药浓度的影响报道甚少。本文对2～12岁的18例联用LTG和CBZ的癫痫儿童资料进行统计分析, 探讨了两药联用后剂量与血药浓度的关系, 以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 癫痫病例, 患儿系山西医科大学附属儿童医院专科门诊诊断的癫痫症儿童。所有收集的病例均服药达到稳态维持剂量, 筛选近期无服其它药物史并且肝、肾功能正常。联合用药儿童选取年龄2～12岁, 共18例。单一用药者系收集的同期对照组资料, 收取原则为：参照同年龄段联合用药组给药剂量情况筛选。资料见表1。

表1 LTG和CBZ联用药组与单用药组资料

1.2 方法

1.2.1 标本收集和处理, 采集患者清晨空腹服药前肘静脉血2 ml, 3000 r/min离心分离血清。取一定量的血清加入内标提取液萃取, 收集有机相浓缩后待测。

1.2.2 LTG、CBZ血浓度测定, 使用本室HPLC进行测定,色谱条件为：色谱柱 4.6×150 mm ODS柱；流动相甲醇: 水(53:47); 流速 1.0 ml/min; 检测波长 UV220 nm。

2 结果

联用药组与单药对照组剂量及血药浓度比较见表2。联用药组与LTG或CBZ单药对照组服药剂量相比差异均无统计学意义（P>0.05）, LTG血药浓度相比, 联用组低于对照组,差异具有统计学意义 (P<0.01), 血药浓度与剂量比值同单药组相比降低53.6%。CBZ血药浓度相比, 联用组与对照组差异无统计学意义 (P>0.05)。

表2 联用与单用LTG、VPA血浓度比较(±s)

表2 联用与单用LTG、VPA血浓度比较(±s)

注: a,与单用LTG组血浓度比较, P=0.0005

药物 例数 LTG日剂量(mg/kg)LTG血浓度(mg/L)CBZ日剂量(mg/kg)CBZ血浓度(mg/L)LTG+CBZ 18 3.94±1.53 1.26±0.60a 13.28±7.16 4.83±1.49 LTG 13 3.85±1.46 2.65±1.34 —— ——CBZ 30 —— —— 13.60±6.95 5.01±1.53

3 讨论

本文收集的血药浓度观察值均按人计例, 一人多次测定时, 服药剂量不变者取平均值, 若剂量改变则取最终测定值。由表2可见, 联用组LTG血浓度与剂量比值为0.32, 与文献[3]报道的值0.47相比偏低, 作者认为LTG代谢受年龄、体重影响, 年龄越小代谢越快, 本文对象年龄明显偏小, 因此对LTG的清除也较快, 血药浓度也偏低。

LTG为叶酸阻滞剂, 其抗癫痫作用机制与CBZ一样属于电压门钠通道阻滞剂, 并可阻断谷氨酸的释放[6], 其疗效、毒性与血药浓度相关。LTG不经肝酶细胞色素(CYP450)酶代谢, 而通过尿核苷葡萄糖醛基转移酶( UGT)与葡萄糖醛酸结合代谢。CBZ是CYP 和UGT 酶系统的广谱诱导剂, 能显著增高LTG清除率, 降低LTG血浓度值, 为了达到与诱导前相等的值, 患者需要服用两倍的药物剂量[7]。本文结果与此结论相同, LTG单用时血药浓度与联用CBZ后相比差异显著(P<0.01),血药浓度与剂量比值降低53.6%。提示儿童联用CBZ时应增加LTG给药剂量, 并且由于诱导作用使LTG的半衰期显著缩短, 理论上可每天用药1～ 2 次, 若此时患者仍有癫痫发作, 应每天服药3 次, 以维持血药浓度的稳定。

LTG可能是UGT 的一个弱诱导剂, 存在自身诱导现象, 但此作用有限, 无明显的临床意义。有关儿童联合用药时CBZ血浓度的比较报道甚少, 本文结果表明, CBZ单用时血药浓度与联用LTG后相比无明显差异, 证明LTG不能对CBZ血浓度构成影响。不过CBZ也存在自身诱导作用, 可导致持续3～4周的比通常高2倍的清除率[7], 降低了原药的血浓度, 但有可能升高代谢中间产物10, 11-环氧卡马西平的血浓度, 这点临床上应予以注意, 最好能监测代谢产物的血浓度, 避免毒副反应。

综上所述, LTG不干扰CBZ的代谢, 对难治性癫痫的联合用药创造了有利条件, LTG与CBZ相比治疗局灶性发作的疗效相似, 两药联用可提高疗效, 但也能相互增强另一药物的副作用。LTG毒副反应不但与本身代谢机制有关, 而且受患者个体代谢差异以及年龄、体重的影响, 因此联用药时应在血药浓度监测下逐步增加给药剂量。

［1］和凡.拉莫三嗪药代动力学及儿科临床应用的进展.儿科药学杂志, 2010, 16(4): 55-57.

［2］Gregory L, Holmes, L, Matthew Frank, et a1.Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children.Epilepsy Research, 2009, 82:124-132.

［3］廖卫平, 宋志彬, 杨少青, 等.拉莫三嗪治疗癫痫的有效性与剂量、血药浓度及合并用药关系的研究.中国神经精神疾病杂志, 2005, 31(6): 438-441.

［4］宋志彬, 廖卫平, 杨少青, 等.拉莫三嗪临床药物代谢动力学及其药物相互作用研究.中华神经科杂志, 2005, 38(8): 517-519.

［5］王颖慧, 王 丽, 王云秀, 等.拉莫三嗪血药浓度与疗效的关系.儿科药学杂志, 2010, 16(2): 30-32.

［6］Hee Hwang, Ki Joong Kim.New antiepileptic drugs inpediatric epilepsy.Brain Dev, 2008, 30(9): 549-555.

［7］刘学伍, 孙建英, 迟兆富.抗癫痫药物的相互作用及其机制研究.中华神经科杂志, 2003, 36(3): 219-221.