HAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征疗效观察

郭志强

骨髓增生异常综合征( MDS )是一组源于造血干细胞的克隆性疾病, 高危型MDS 转变为急性白血病的概率高, 疗效差, 目前尚无公认的有效治疗方案。郑州市中心医院自2009年9月～2011 年9月应用HAG 方案治疗20例高危MDS, 取得较好疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 均为2009年8月～2011年8在本院血液科收治的MDS患者,共36例, 主要按患者临床和细胞形态学特征参照2001年WHO分型结合骨髓活检及细胞遗传学检查进行诊断, 并按国际预后积分制(IPSS)［1］划分均属高危组。患者确诊时年龄为40～80岁之间, 中位年龄61岁,男21例, 女15例, 初治27例, 复发、难治9例,随机分为治疗组20例和对照组。治疗前外周血细胞计数,25 例为三系血细胞计数减少, 8 例为两系血细胞计数减少, 3例为一系血细胞减少, 中位中性粒细胞绝对值计数0.46 (0.12～2.90)×109/ L, 中位血红蛋白值81.00 (6000～ 10500)g / L, 中位血小板计数5000 (25.00～117.00)×109/ L。中位骨髓原始细胞比例1100 (9.00～18.00)%。治疗组16 例 , 其中男 9 例 , 女 7 例 ,年龄 46～78 岁 , 初治 12 例 , 复发、难治 4 例 ; 对照组 16 例 ,男10 例, 女6例, 年龄 45～76岁, 初治13 例, 复发、难治3 例。

1.2 治疗方法 治疗组采用HAG方案, 即阿糖胞苷( Ara- c)10～20 mg/m2, 皮下注射 , 每 12 h1 次 , 第 1～14 天 , 高三尖杉酯碱 ( HHT )1～2 mg/d, 1 次 /d, 静脉注射 , 第 1～14 天 , 粒细胞集落刺激因子( G- CSF)100～300 ug/d, 皮下注射, 1次/d, 在第1次应用Ara-c化疗前12 h开始应用, 在最后1 次应用Ara-c之前12 h停用,共14 d。如果白细胞计数(WBC)＞ 20×109/ L,暂停用G- CSF 而不停止化疗, 待WBC 回落至6.0×109左右,再继续用G- CSF。对照组只采用HA方案化疗, 即HHT 1～2 mg/d, 静脉注射 , 1 次 /d, 第 1～14 天 , Ara- c 10～20 mg/ m2, 皮下注射, 每12 h 1次, 第1～14天。用此方案1 个疗程未缓解者, 接受第2个疗程治疗, 仍未取得缓解, 视为无效,治疗失败患者则退出观察。

1.3 支持治疗 用呋喃西林以及苏打水漱口保持口腔卫生,大便后用1∶5000 高锰酸钾液坐浴。化疗期间常规水化、碱化尿液, 预防呕吐, 注意营养支持及维持水电解质平衡。骨髓抑制期、血红蛋白( Hb)＜ 60 g/L 或血小板( PLT)＜ 10×109/L 时予以成分输血, 发生感染时采用抗生素治疗。

1.4 实验室检查及观察指标 (1)治疗前常规进行骨髓涂片分类计数、骨髓活检病理切片组织细胞学分析、流式细胞术免疫表型分析以及心、肝、肾和肺等脏器功能检查; (2)治疗第7 天、第14 天、停药后第7天、第14天行骨髓涂片分类检查; (3)观察期间每周3 次血常规、网织红细胞、白细胞分类计数; (4)结束治疗当日及治疗结束后第14 天复查心、肝、肾功能。

1.5 诊断标准 依据WHO 造血和淋巴细胞肿瘤分类方案(2001)进行诊断［2］。对患者一般状态的评价依据美国东部肿瘤协作组( ECOG)评分标准。MDS 应用国际预后积分系统(IPSS)确定患者染色体核型的好、中等、差分组及预后危度分组。

1.6 疗效标准 MDS 疗效评价依据国际工作组(IWG)2006年 MDS 疗效修订标准［3］。

1.7 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行处理, 计量资料采用均数±标准差(x-±s)表示, 采用t检验,计数资料采用χ2检验, 以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组和对照组临床疗效的比较观察, 见表1。疗效 MDS患者治疗组20例MDS患者, 临床有效18例(90.00%), 其中CR8例(40.00%), PR7例(35.00%), HI伴MCR3例(15.00%), 无效2例(10.00%), 3个月后死于脑出血, 中位起效时间为33 d (25～48 d)。对照组临床有效10例 ( 62.50%), 其中 CR3 例 ( 18.75% ), PR5 例 (31.25%), HI伴MCR2例( 12.50% ),无效6例( 37.50% ), 死于严重感染4 例 , 死于脑出血 3 例 , 中位起效时间 40 d (32～61 d)。2 组比较 , P＜0.05。

表1 对照组和观察组临床疗效的比较［n (%)］

2.2 不良反应 治疗组有15例( 75.00%)出现了骨髓抑制, 粒细胞最低中位数0.72( 0.52～1.35)×109/L,血小板最低中位数 10.5( 5～20)×109/L,多出现在治疗后 3 d～10 d。对照组16例均出现了骨髓抑制, 粒细胞最低中位数0.22(0.08～0.55)×109/ L, 血小板最低中位数 5.5×109/ L( 1～13×109/L),多出现在治疗后3～9 d。 治疗组5例( 25.00% )对照组12例( 75.00% )患者出现了0～Ⅱ度的非造血系统不良反应,主要表现为低热、轻微头痛、腰背痛、恶心、便秘和肛周不适,经对症支持处理后症状和体征消失,无心、肝、肾功能受损患者。

3 讨论

骨髓增生异常综合征( MDS)的特征性病理生理改变是克隆性造血干细胞和(或)祖细胞发育异常( dysplasia)及无效造血( inefective hematopoiesis),其转变为急性髓性白血病(AML)的危险性很高［4］。其中 RAEB、RAEB- T 易转化为白血病, 称为高危MDS。老年人随年龄增长各重要脏器功能逐渐下降, 且常伴有其他基础疾病如心脑血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病等, 故对化疗的耐受力差, 化疗强度受到限制［5］,治疗效果和预后均差, 目前无公认的良好化疗方案。

近年来, CAG( 阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子)方案的运用, 使MDS 缓解率有所升高［6］, HAG 方案也取得相似的疗效［7］。HHT是从三尖杉植物中提取的生物碱类抗癌药, 其作用机制有别于蒽环类抗生素, 对髓系肿瘤疗效明确, 心脏毒性小, 价格相对低。因此本研究选择了HHT 来替代ACR, 在HAG方案治疗中、高危MDS以及低增生性AML获得比较好的疗效。MDS 均属IPSS 高危患者, 治疗效果和预后差, 易于向急性髓系白血病转化, 现今这类患者可选择采取刺激残存正常干/ 祖细胞造血效率或清除异常造血克隆恢复正常造血的方法治疗［8］。G - CSF 可通过促使G0 期恶性克隆细胞进入G1 期,增加暴露于化疗药物下的时间, 促进化疗药物对恶性克隆细胞促凋亡作用, 杀灭恶性细胞克隆［9］。体外研究显示几乎所有的AML 恶性克隆细胞上均有G - CSF 受体表达, G - CSF 刺激白血病CFU - AML 的增生, 长期使用则可能诱导AML 细胞分化及凋亡, 抑制白血病克隆的自我更新,GCSF可促使静止的G0 期细胞进入细胞增殖周期, 并增强细胞内药物的代谢, 可以增加阿糖胞苷等化疗药对恶性克隆的细胞毒性［10］。SaitoK等［11］认为预激方案治疗原理可能系G-CSF 将G0期白血病细胞赶入细胞周期, 从而加强Ara-C 的细胞毒作用。同时, 幼稚细胞高度表达G-CSF 受体, 如果合并使用G-CSF, 可增强化疗药物对AML 祖细胞的杀伤作用, 另外还可缩短粒细胞缺乏过程, 从而减少并发症相关死亡［12］。

本研究表明, 采用HAG 方案治疗中高危MDS 患者临床有效率治疗组90.00%, CR 40.00%, PR 35.00%, 对照组61.25%, CR 18.75%, PR 31.25%, 两组差异有统计学意义(P＜0.05)。在研究中, HAG 方案的不良反应主要为骨髓抑制,患者化疗前外周血三系细胞已受到影响, 化疗后骨髓抑制更明显; 但真菌感染及严重感染少见, 经积极抗感染及支持治疗后死亡率较低。在非血液学不良反应中, 以胃肠道反应、G-CSF 引起的肌肉酸痛等较常见, 化疗相关的心、肝、肾等脏器损害少见。因此, 所以HAG方案是一个疗效好、患者易耐受的、安全的化疗方案, 对于提高MDS - RAEB 的疗效有独到之处。

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