含咪唑基酰腙希夫碱的合成

吴腊梅，李志有，张 涛

(中南民族大学 化学与材料科学学院 武汉430074)

咪唑特有的质子授-受性能、共轭酸碱性能及识别配位性能，具有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉.咪唑也是许多重要生物活性分子的活性中心功能基，对生命活动起着十分重要的作用.咪唑类杀菌剂，如苯并咪唑类化合物是一类活性很强的广谱内吸性杀菌剂，用途广泛[1,2].咪唑衍生物甲腈咪胺、甲苄咪酯、酮康唑还可用于临床药物治疗.咪唑及其衍生物的金属配合物小分子还具有抗肿瘤活性[3,4].希夫碱及其金属配合物具有抗肿瘤、抗菌、抗癌等多种生物活性[5,6].通过对希夫碱化合物和DNA相互作用体系的研究，揭示了化合物的结构与生物活性的关系[7,8].许多化合物的抗癌能力与它们结合DNA时的插入作用紧密相关[9].芳香酰腙在医学领域可用做镇定药、降压药、抗菌药等[10,11].

基于此，本文拟以天然氨基酸为原料利用氨基与醛缩合环化引入咪唑环，利用羧基进行酰肼化与醛类物质缩合成为酰腙类希夫碱，进而以氨基酸为母体将咪唑环和酰腙引入到同一个分中(合成路线以苯甘氨酸为例见图1)，以望获得更好的生物活性.

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

苯甘氨酸、对羟基苯甘氨酸、酪氨酸、无水甲醇、二氯亚砜、三乙胺、四氢呋喃、醋酸铵、乙二醛、甲醛、水合肼、2-羟基-1-萘醛均为分析纯.

傅立叶红外光谱仪(NEXUS 470 FT-IR，KBr压片)，核磁共振仪(Varian Mercury 400，以TMS为内标)，数字显示显微熔点测试仪(XT-4型).

图1 2-羟基-1-萘醛缩2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙希夫碱的合成路线

1.2 实验步骤

1.2.1 苯甘氨酸甲酯的合成

参照文献[12]合成了苯甘氨酸甲酯，干燥得淡黄色油状物6.03g，产率为91.3％，光谱数据与文献[12]一致.

1.2.2 2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼的合成

于100mL三颈瓶中加入1.56mL(0.02mol)37％甲醛溶液，3.40mL(0.02mol)30％乙二醛溶液，50℃下缓慢滴加溶于20mL 含3.30g(0.02mol)苯甘氨酸甲酯和1.54g(0.02mol)醋酸铵的甲醇溶液，0.5 h内滴加完毕后，继续搅拌5h，冷却过滤，无水乙醇重结晶、干燥，得淡黄色固体2.81g(0.013mol，产率为65.0％).产物溶于30mL甲醇，加入1.82 mL(0.039mol)80％水合肼溶液，加热回流8h，冷却、过滤、水洗、干燥，得白色固体2.77g，总产率为64.1％.m.p.169～170℃,Anal.calcd for C11H12N4O: C 61.17％，H 5.59％，N 25.78％; Found: C 61.11％，H 5.55％，N 25.93％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)δ：9.73 (1H，-NH-)，6.89～7.73 (5H arom，3H imidazolyl)，5.94(1H，PhCH-)，4.46(2H，-NH2).IR(KBr，cm-1)：3284s(NH)，1672vs(C=O)，1613vs (C=N).

1.2.3 2-羟基-1-萘醛缩-2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙的合成

于100mL圆底烧瓶中加入1.08g (0.005mol)2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼，0.86g(0.005mol)2-羟基-1-萘醛，20ml甲醇作溶剂，滴加2～3滴冰醋酸，加热回流1h，冷却，抽滤，干燥，得黄色固体产物1.80g，产率为97.3％，m.p.241～243℃，Anal.calcd for C22H18N4O2：C 72.42％，H 5.89％，N 15.09％; Found: C 72.35％，H 5.86％，N 15.14％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)，δ：12.27，12.22(1H，-OH)；11.84，10.54(1H，-NH-)；9.22，8.79(1H，CH=N),6.86～8.38(3H imidazolyl，5H arom，6H naphthyl )，6.26(1H，PhCH-).IR (KBr，cm-1)：3424br(OH)，3117w (NH)，1682vs(C=O)，1622vs (C=N).

1.2.4 2-羟基-1-萘醛缩2-(1-咪唑基)-对羟基苯乙酰腙的合成

黄色固体，产率为96.8％，m.p.226～227℃，Anal.calcd for C22H18N4O3：C 68.46％，H 4.61％，N 14.46％; Found：C 68.39％，H 4.66％，N 14.51％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)，δ：12.27，12.20(1H，-OH，naphthyl)，11.76，10.57(1H，-NH-)，9.75，9.69(1H，-OH，arom)，9.21，8.79(1H，CH=N)，6.82～8.40(3H imidazolyl，4H arom，6H naphthyl )，6.12(1H,PhCH-).13C-NMR (150MHz，DMSO),δ：168.88,164.30(C=O)，147.23,143.55 (C=N)，61.23,60.16(-C-C=O).IR (KBr，cm-1)：3282br(OH)，3144w (NH)，1684vs(C=O)，1595vs (C=N).

1.2.5 2-羟基-1-萘醛缩2-(1-咪唑基)-对羟基苯丙酰腙的合成

淡黄色固体，产率为97.2％，m.p.248～249℃，Anal.calcd for C23H20N4O3：C 67.06％，H4.94％，N 13.93％.Found: C 68.97％，H 5.00％，N 13.99％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)，δ：12.21，12.07(1H，-OH，naphthyl)，11.66，10.72(1H，-NH-)，9.27，9.24(1H，-OH，arom)，9.15，8.87(1H，CH=N)，6.57～8.39(3H imidazolyl，4H arom，6H naphthyl )，5.05～5.09,4.37～4.39(1H，-CH-),3.16～3.44(2H,-CH2-).IR (KBr，cm-1): 3422br(OH)，3103w (NH)，1672vs(C=O)，1600vs (C=N).

2 结果与讨论

2.1 2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼的合成

以苯甘氨酸为原料，与甲醛、乙二醛、氨水和氢氧化钠反应成环后，在干燥氯化氢条件下酯化合成2-(1-咪唑基)-苯乙酸甲酯，副产物较多，难分离，产率仅为22.7％.本文以苯甘氨酸为原料经酯化后，与甲醛、乙二醛、醋酸铵反应成环得2-(1-咪唑基)-苯乙酸甲酯，副产物少，分离纯化简单，产率为65.0％.说明苯甘氨酸先成咪唑环后酯化产率不如先酯化后成咪唑环.因为以羧酸为原料在碱性条件以钠盐形式与醛生成咪唑环，钠盐水溶性太强故产率较低，成环后在干燥氯化氢条件下酯化，碱性咪唑环和过大位阻均影响羧基酯化，总产率较低.而先将氨基酸羧基酯化后氨基酸甲酯脂溶性增加，更易与醛类反应生成咪唑环，故产率有较大提高.

本实验中未将2-(1-咪唑基)-苯乙酸甲酯和水合肼直接进行加热回流，而用甲醇作溶剂，目标产物2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼产率高达98.6％，总产率为64.1％.说明含有咪唑基的酯类生成酰肼时与一般酯转化成酰肼不同，一般酯转化成酰肼在有醇作溶剂时产率低、反应时间较长，直接在水合肼中回流产率高、反应时间短.而含有咪唑基的酯类由于咪唑基在碱性水合肼中较高温度下回流不稳定，需要在沸点较低的甲醇溶剂中反应，而直接与水合肼回流则因沸点较高破坏咪唑环而未获得产物.

2.2 2-羟基-1-萘醛缩2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙的合成

酰腙的合成操作简单，副反应少，产率较高.2-羟基-1-萘醛缩2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙的1H-NMR谱图见图2.由图2可见，2-羟基-1-萘醛缩2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙存在顺反异构体，Z式中NH…O(H)使得-NH-氢的化学位移向低场偏移，由积分面积得出，E为49％，化学位移(δ)12.27为-OH氢的共振峰，11.84为-NH-氢的共振峰，9.22为-CH=N-氢的共振峰.Z为51％，化学位移(δ)10.54为-OH氢的共振峰，12.22为-NH-氢的共振峰，8.79为-CH=N-氢的共振峰.

3 结语

本文以氨基酸为原料先合成了3种氨基酸甲酯，再以氨基酸甲酯与醛反应生成咪唑环，这一反应先后顺序的改变提高了化合物产率.含咪唑基甲酯在低沸点溶剂中与水合肼反应得到新颖化合物含咪唑基酰肼，总产率达62.7 ％～64.1 ％，含咪唑基酰腙的产率达96.8 ％～97.3 ％.整个合成过程操作简单，副反应少，产率高，为含咪唑环的酰腙类希夫碱的合成提供了一个良好的方法，将进一步研究所得化合物的生物活性.

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