康艾注射液治疗消化系统肿瘤的研究概况

张玉人，董 倩

1.中国中医科学院广安门医院肿瘤科（北京100053）

2.北京中医药大学（北京100029）

消化系统恶性肿瘤发病率及死亡率均处于较高水平[1]，中西医结合综合治疗越来越成为消化系统乃至其他恶性肿瘤的主要治疗原则，正因中医药抗肿瘤及辅助治疗的优势所在，中药注射剂越来越多地受到临床认可并广泛应用。目前抗肿瘤中成药的注射剂型有40余种，其中康艾注射液为2011年国内销售额最高的抗肿瘤中药制剂[2]，受到临床关注。

康艾注射液以人参、苦参素和黄芪为药物组成，其主要有效成分包括苦参碱、氧化苦参碱、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rf、人参皂苷Rb1、黄芪甲苷等，具有抑制肿瘤、对现代医学治法增效减毒、改善炎性微环境等功效，并一定程度上增强机体免疫功能，在临床应用中，该注射液具有益气扶正和祛邪的双重作用。主要适用于食管癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤及各种原因引起的白细胞水平低下及减少症。

现代医学治疗消化系统恶性肿瘤方法日益增多，疗效不断提升，一般以手术、放射治疗、化疗、射频消融、介入治疗等方法为主，但其对机体的损伤及毒副作用一直以来都是困扰临床的一大难题，尽管具备疗效，但患者生活质量难以提高甚至下降，也正因如此，近年来中医药增效减毒作用发挥了重要的临床优势。增效减毒是指中医药通过扶正祛邪的治疗原则，以提高现代医学治法的敏感性及疗效，同时减轻其毒副作用为目的的临床治疗方法。由于中医药治疗能够预防或缓解现代医学治疗所引发的毒副作用及不良反应，一定程度上提高患者生活质量，因此中西医结合综合治疗趋势日趋显著。本文通过对275篇康艾注射液治疗恶性肿瘤相关文献进行核心期刊数据库筛选，初步纳入康艾注射液治疗消化系统肿瘤及对生活质量影响相关的核心期刊文献，并进一步筛选符合统计学要求且具有内部真实性、临床重要性及实用性的原始文献作为参考，现主要就康艾注射液在消化系统肿瘤治疗中配合现代医学增效减毒作用及改善患者生活质量方面的研究概况作以下综述。

1 联合放射治疗的增效减毒作用

放射治疗利用射线通过电离辐射使肿瘤细胞受到一定剂量照射后死亡是其主要生物学效应。根据不同放射部位可导致一系列不良反应及并发症发生，常见消化系统放疗不良反应主要包括皮肤黏膜反应，放射性炎症，如放射性食管炎、肺炎、胃炎、肠炎等，食管狭窄，胃肠溃疡，消化系统梗阻，肝功能损害等；全身反应主要包括乏力、食欲减退、恶心呕吐及体重减轻。中医理论认为放射治疗对机体产生的主要毒副作用为热毒，耗伤阴液，常见不良反应以热邪伤阴的临床表现为主。

中药复方制剂康艾注射液主要功用为益气扶正，清热解毒，联合消化系统恶性肿瘤的放射治疗能够较好地提高其疗效[3]，且不同程度上减轻放射治疗所导致的不良反应，同时增强患者的细胞免疫功能。He等[4]通过对照观察170例食管癌患者近期有效率，血清白介素-2R（SIL-2R）、血管内皮生长因子（VEGF）含量水平变化以及患者生活质量，将对照组单纯给予放射治疗，而治疗组在对照组基础上加用康艾注射液，15 d为1疗程，连用2疗程，结果显示康艾注射液联合放疗，其近期有效率(完全缓解CR+部分缓解PR)略高于单纯放疗组，分别为77.8%(70/90)及72.5%(58/80)，两组SIL-2R及VEGF水平均高于正常对照组(80例)(P＜0.05)，然而治疗后康艾注射液组SIL-2R及VEGF水平显著降低，并优于单纯放疗组(P＜0.05)，且治疗组卡氏评分(KPS)提高率亦高于对照组，分别为62.2%(56/90)及40%(32/80)(P＜0.05)，提示康艾注射液联合食管癌放射治疗能够提高放疗疗效，改善炎性微环境，提高患者生活质量。另有研究显示[3]108例直肠癌术后患者中，放化疗组(48例)与康艾注射液联合放化疗组(60例)有效率(CR+PR)分别为47%(23/48)及82%(49/60)，近期疗效差异显著(P＜0.01)；穆毅等[5]在观察50例中晚期食管鳞癌放疗疗效及不良反应的结果中发现，康艾注射液联合放疗组(25例)的近期疗效(CR+PR)高于单纯放疗组(25例)，分别为68%(17/25)及60%(15/25)；两组黏膜反应比较，0级分别为8%(2/25)和0(0/25)，1～2级分别为80%(20/25)和60%(15/25)，3～4级分别为12%(3/25)及40%(10/25)(P＜0.05)，表明康艾注射液联合放疗能有效减轻放疗所导致的黏膜反应，减轻患者痛苦。

放射治疗在抑制肿瘤的同时，也使机体脏腑组织受到不同程度的损伤，尤其在短期范围内不良反应相关临床表现增多，痛苦加重，使患者生活质量下降。临床研究证实康艾注射液能一定程度上增强消化系统肿瘤的放疗疗效，同时减轻局部皮肤黏膜反应、全身乏力、食欲下降、腹泻、体重减轻等放疗不良反应程度。以中医药扶正培本法为指导原则，放疗配合康艾注射液静脉给药，通过益气扶正，增加组织细胞氧含量，提高了放疗敏感性及疗效，提高机体免疫功能，增加患者对放射治疗的耐受能力，减轻放疗损伤，以改善患者生活质量，实现增效减毒的作用。

2 联合化疗的增效减毒作用

化疗可分为根治性化疗和姑息性化疗，根治性化疗以对恶性肿瘤治愈为目的，最大限度地消灭肿瘤细胞，毒副作用较为严重；姑息性化疗是以带瘤生存为目的，毒副反应相对较小。常见化疗不良反应及并发症主要包括皮肤及黏膜不良反应，骨髓抑制，间质性肺炎，肺纤维化，恶心呕吐，消化道出血、溃疡，炎症，手足综合征，肝肾功能损伤，感冒样综合征等。因化疗药物的毒副作用，常导致肿瘤患者发生不同程度的免疫功能下降[6]，出现乏力、贫血、易感冒、食欲不振、体重下降等临床表现，易致化疗延迟或中断。因此，在整个化疗过程中及化疗后，辅助应用中药以达到扶正益气、提高机体免疫功能[7]，改善内环境和增效减毒的作用，是临床必不可少的治疗策略。

由于康艾注射液以益气扶正、提高机体免疫功能为主要功效，在配合消化系统恶性肿瘤——包括胃癌、原发性肝癌、结直肠癌、胰腺癌等的化疗过程中，能起到提高化疗疗效，减轻毒副反应的作用。

陈音等[8]通过对42例胃肠癌患者随机分组对照观察，结果显示康艾注射液组联合化疗组(22例)较单纯化疗组(20例)疾病控制率(CR+PR+SD)为佳，分别为90.9%和30%(P＜0.05)；化疗不良反应依照NCI CTC 3.0版的分级标准评价，观察血常规、消化道反应、静脉炎以及心肾功能变化，两组发生III°以上不良反应者分别占4.5%(1/22)及30%(6/20)(P＜0.05)，提示康艾注射液配合化疗一方面可提高化疗疗效，另一方面能够有效减轻化疗所致的血液及消化道不良反应。郭治等[9]通过对100例III-IV期胰腺癌患者进行随机对照观察，对照组单纯给予吉西他滨化疗2周期，治疗组在对照组基础上加用康艾注射液，28 d为1疗程，连用2疗程。对照结果证明康艾注射液配合吉西他滨化疗，近期有效率(CR+PR+MR)优于单纯化疗组，分别为62%(31/50)及38%(19/50)(P＜0.05)，白细胞、血红蛋白及血小板减少水平亦明显低于单纯化疗组(P＜0.05)，提示对晚期胰腺癌患者采用康艾注射液配合化疗能够提高化疗疗效，降低骨髓抑制、贫血等不良反应的严重程度，可获得较好的疗效。黄莉等[10]评价63例消化系统肿瘤恶性腹水患者，其中包括胃癌25例，晚期肝癌18例，结直肠癌20例，随机分组，治疗组抽腹水并予康艾注射液联合顺铂腹腔给药1周期(60 mL/次+DDP每次40～60 mg/m2，每周1次，共4次)，对照组为抽腹水后单纯顺铂腹腔给药，近期有效率康艾联合化疗组优于单纯化疗组，分别为40%(12/30)及24.2%(8/33)(P＜0.05)，同时前者胃肠道反应及肝功能损害程度明显低于后者(P＜0.05)，提示康艾注射液联合化疗药物腹腔注射治疗恶性腹水亦具有增效减毒的优势。

此外，多项研究[7,11-12]均证实康艾注射液联合化疗在中晚期消化系统肿瘤近期疗效的疾病控制率、减轻毒副反应及免疫功能的维护和增强等方面，效果优于单纯化疗组（差异有统计学意义），指出康艾注射液联合化疗可较为有效地发挥增效减毒作用，很大程度上提高患者对化疗的耐受能力，保护机体免疫功能，同时降低不良反应的发生和程度—主要见于骨髓抑制[13]，胃肠道反应（恶心、呕吐）[14]，手足麻木[15]，癌症相关乏力等，近年来的临床观察结果肯定了康艾注射液在配合化疗增效减毒方面的优势作用。

3 联合介入治疗的增效减毒作用

现代医学治疗原发性肝癌常采取经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)介入治疗，TACE术是除肝移植及手术切除术以外较为有效的治疗方法之一。经统计，肝癌各主要治法的5年生存率分别约为[16]：肝移植60%～80%，小肝癌切除50%～60%，大肝癌切除30%～40%，小肝癌消融疗法30%～40%，经导管动脉内化疗栓塞20%～30%等，被认为获突破性进展的可能较小。多项临床研究证实，康艾注射液配合TACE术治疗，能显著提高疗效，减轻术后不良反应。例如，张太峰等[17]观察60例III-IV期中医证型为气虚血瘀的原发性肝癌患者，经介入治疗后加用康艾注射液(30 d)的治疗组疗效显著优于对照组，有效率(CR+PR)分别为82.1%(23/28)和46.7%(14/3)(P＜0.01)，提示康艾注射液对气虚血瘀型原发性肝癌的TACE治疗能明显提高近期疗效。另两项研究[18-19]则分别显示原发性肝癌经TACE术治疗后联合应用康艾注射液，能够有效缓解骨髓抑制、肝功能损害、贫血及消化道反应等不良反应。

4 围手术期的临床应用

傅熙博等[20]观察的132例原发性肝癌随机对照研究结果显示，术后3～15 d单纯应用康艾注射液与无干预对照组，其T细胞亚群检测结果均较术前有所下降(P＜0.05)，而术后30 d，康艾注射液组的T细胞亚群恢复和提高程度较同期对照组为佳(P＜0.05)，较术前亦有所提高(P＜0.05)。该项研究表明康艾注射液作为扶正培本类中药制剂之一，发挥了对围手术期机体免疫功能的保护及增强作用，提高了患者对手术的耐受力，有利于术后康复。

在条件具备的前提下肿瘤切除术仍是治疗恶性肿瘤的首要方法，然而创伤性治疗一般恢复期较长，且存在一定并发症，尽管疗效显著但同时又成为使患者免疫功能下降、降低生活质量的不利因素。因此，中医药在围手术期扶正培本，通过益气养血、补肾健脾等治法提高患者对手术的耐受能力，并有助于促进术后创伤恢复，改善患者术后体力，防止气血亏虚，提高机体免疫功能，是中医药配合现代医学治疗的又一重要阶段。

5 提高肿瘤患者生活质量

目前临床对生活质量的评价方法主要以karnofsky(KPS)评分、体重测量及临床症状评价为主。多项研究证实[21-24]，康艾注射液配合现代医学治疗能够有效提高患者生活质量，经随机分组对照观察显示，康艾注射液联合治疗组较单纯化疗对照组可明显改善患者化疗前、后KPS评估结果，保持和增加体重，改善癌症相关性乏力，缓解癌痛，减轻食欲不振以及睡眠障碍等临床表现，很大程度上提高了患者的生活质量。陆运鑫等[25]在观察82例IV期恶性肿瘤恶病质的临床研究中将患者分为治疗组及对照组，均给予葡萄糖、氨基酸、电解质等对症支持治疗，治疗组加用康艾注射液，对照组给予甲地孕酮片，30 d后结果显示，治疗组KPS明显改善并优于对照组，改善率为73.8%(31/42)(P＜0.05)，且进食量、体重增加情况、白细胞及血红蛋白水平，以及免疫功能(CD3,CD4,CD8,CD4/CD8,NK)均较对照组为佳，差异有统计学意义(P＜0.05)。

由此可见，在不具备积极治疗的条件下，采用中医药扶正祛邪进行维持治疗仍能较大程度上使患者受益，经研究证实康艾注射液可有效改善晚期支持治疗患者恶病质状况，增强机体免疫功能，改善其生活质量，其有效机制值得临床进一步研究探讨。

在积极寻求疗效的基础上提高患者生活质量，已日趋成为恶性肿瘤治疗的重要课题，是医患共同关注的临床焦点之一。在肿瘤疾病进展过程中以及治疗的任何阶段，包括西医治疗过程中的中医防护阶段、西医治疗后的中医巩固和维持阶段，乃至单纯中医药治疗阶段，当机体正气不足，邪毒亢盛，出现免疫功能下降、全身乏力、易疲劳、食欲不振、体重下降、骨髓抑制、贫血、睡眠障碍、易感冒、肝肾功能损伤，或出现其它治疗所致的不良反应时，宜应用中医药扶正培本兼以祛邪，包括益气养血，补肾健脾，清热解毒等法，立足整体调节，改善免疫功能和癌症微环境，增强抗病能力，有助于提高机体对药物毒性或创伤性治疗的耐受能力，改善体力及虚弱症状，减轻不良反应，促进恢复，以实现中医药对现代医学治法增效减毒、提高患者生活质量的治疗目的。

现代医学疗法所致的毒副作用促使机体发生不同程度的免疫功能下降，诱导一系列不良反应发生，使患者生活质量发生不同程度下降。康艾注射液主要有效成分黄芪甲苷[26]能够调节机体免疫功能，促进T淋巴细胞分化成熟，增强NK细胞活性，并具有促进血管内皮生成等作用；人参皂苷[27]可增加T细胞数量及脾自然杀伤活性，保护免疫功能，改善炎性微环境，具有抗疲劳以及杀伤肿瘤细胞并抑制转移等作用；苦参碱及氧化苦参碱[28]一方面能够进行免疫调节，调动机体免疫功能，而另一方面具有明显抑瘤功效，且对肿瘤细胞的多药耐药性具有一定逆转作用。文献研究显示，康艾注射液有助于提高西医治法疗效，降低及缓解不良反应，在增效减毒方面收效显著，其疗效机理值得进一步研究探讨。另一方面，如何通过循证医学研究提供更高级别证据来更好地指导临床应用，也是中医药在肿瘤治疗领域中值得关注的问题。

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